[发明专利]反胺苯环醇N-氧化物及其对映异构件的制备方法

说明书

该文与同一天委托登记的备审案件NOS.MCN 498和MCN 500有关。

美国专利3652589披露了在环烷基的环中有碱性胺的环烷醇取代的苯酚酯一类的止痛药。在该文中，专利门说明了一般作为镇痛药的化名物(1RS，2RS)-2-[二甲氨基-甲基]-1-(3-甲氧苯基环已醇。在Arzneim Forsch.(药物研究)1978，28(1)，114中可以找到一系列属于反胺苯环醇药物学、毒物学和临床研究的文章。Driessen等著的Arch.phar macol.1990，341，R104介绍了反胺苯环醇通过一种完全不是鸦片类也不是非鸦片类的机理产生了止痛作用。Abstracts of the VIth World congress on Pain，1990，4，1-6公开了盐酸反胺苯环醇是一种口服速效纯鸦片兴奋止痛药。然而，临床经验指出，反胺苯环醇不具有许多鸦片兴奋剂典型的付作用，例如，呼吸抑制(W.Vogel等的Arzneim.Forseh.(药物研究)1978，28(1)，P183)，便秘(I、Arend等的Arzneim.Forsch(药物研究)1978，28(1)，P199，耐受性(L.Flohe等的Arzneim.Forch.(药物研窖)1978，(28)1，P213；以及易滥用性(T.Yanagita，Arzneim.Forsch.(药物研究)1978，28(1)，P158。然而，当快速静脉注射50mg剂量的反胺苯环醇时，可能出现对于反胺苯环醇很独特的一些付作用，如灼热和出汗。使用反胺苯环醇的另一个缺点就是，它是一种速效药，所以为了止痛，在24小时内就必须服用几次药。尽管有这些缺点，反胺苯环醇的非鸦片和鸦片结合的活性能使反胺苯环醇成为一种独特的药。反胺苯环醇是当前德国Crunenthal GMBH销售的一种止疼药。    

多年来，就已把鸦片作为治疗剧痛的止痛药。然而，它们产生了不希望有的副作用，而且作为一种结果是不能屡次使用，或高剂量应用的。文献中充分地讲到了副作用的问题，见J·Jaffe在Goodman和Gilman的″治疗的药物基础″第八版。Gilman等人的Peragamon Press 1990年，纽约第22章，P522-573，文中介绍了吗啡及其同类物，例如可待因、二氢可待因酮和羟基可待因酮，它们都是鸦片兴奋止痛药，它们也都有副反应，例如呼吸抑制、便秘、耐受性和易滥用性。

在其它鸦片制剂化合物的研究中，以及在寻求确定鸦片制剂化合物的代谢中，为了估价衍生物的药理活性，已经生产了鸦片衍生物，并进行了测定。Flick等在Arzneim.Forsch.1978，28，107中公开了表现有止痛作用的仅有的脱甲基反胺苯环醇就是0-脱甲基反胺苯环醇，而且参考文献中也披露了0-脱甲基反胺苯环醇比反胺苯环醇的止痛更有效。B·Klentey等的Arzneim，Forsch，1957.7，P594中披露了二氢吗啡酮，吗啡酮和二氢羟基可待因酮的N-氧化物并不显现有什么止痛效果。参考文章中讲了N-氧化物表现有止咳作用，并在肠正常蠕动下能起随剂量增加的效应，它们不影响正常的血压。此外，参考文献中也披露了受浓度为10mg/kg的可待因影响，呼吸抑制的时间与浓度为5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg和40mg/kg的二羟基可待因酮N-氧化物影响的时间几乎相同。

所以，现有技术中尚未披露或提出一种反胺苯环醇物质的N-氧化物或反胺苯环醇的N-氧化物能起止痛作用，或比它相应的非N-氧化物，如反胺苯环醇具有更长，例如疼痛消失的药效。

因此，本发明指的是具有式1结构的反胺苯环醇N-氧化物的物质，及其对映异构体和组合物以及它们的应用。反胺苯环醇N-氧化物及其组合物对于治疗疼痛、腹泻、咳嗽状况有药物作用。这种反胺苯环醇N-氧化物与纯鸦片或鸦片制剂为主的组合物相比，有较少的副作用，例如易滥用性、耐受性、便秘、呼吸抑制等，此外，口服反胺苯环醇的N-氧化物表现的抑制疼痛的时间将比等止痛数量的反胺苯环醇的时间长。此处规定的长效就表示时间在2小时以上。最好是4小时，直到至少5小时。

参照下图会更容易理解本发明。

图1是曲线，它表示通过白鼠腹肌挛缩试验确定的止痛效果的百分数与反胺苯环醇以及与反胺苯环醇N-氧化物剂量之间的关系曲线。

图2是条线图，它是通过白鼠腹缩试验所确定的反胺苯环醇N-氧化物的止痛百分数的时间过程与等止痛剂量盐酸反胺苯环醇之间的关系。