[发明专利]表鬼臼毒中间体的制备方法

说明书

本发明涉及能够转化成差向鬼臼毒及其相关的抗肿瘤剂的中间体。特别是关系到差向鬼臼毒的新的有效的全合成，然后，差向鬼臼毒可通过已知的程序容易地转变成已知的抗肿瘤剂。此外，本发明还提供了制备这些中间体的工艺，以及将这些中间体转变成差向鬼臼毒及相关化合物的工艺。

差向鬼臼毒（Ⅰ）是鬼臼毒（Ⅱ）的4-羟基差向异构体，它是从几种鬼臼毒分离出来的一种木聚糖内酯，具有很强的细胞毒性。同时，人们已知许多其它带有特征的芳基四氢化萘环结构的相关化合物，它们有的是天然存在的，有的是从一些天然存在的化合物中衍生出来的。其中一些具有抗肿瘤活性，而另一些则可转化成具有这种活性的化合物。差向鬼臼毒（Ⅰ）和鬼臼毒（Ⅱ）的结构如下：

差向鬼臼毒（Ⅰ）

鬼臼毒（Ⅱ）

包括鬼臼毒在内的上述许多化合物，现在都是通过全合成来制备的。

在J.Org.Chem.，31，4004-4008（1966）-文中，W.J.Gensler和C.D.Gatsonis描述了通过使用烯醇化物骤冷鬼桕苦的邻四氢吡喃衍生物的差向异构化而实现的鬼臼毒（Ⅱ）的全合成。可是，这个差向异构化反应是不完全，尚需分离鬼臼毒（Ⅱ）与鬼桕苦（Ⅲ）的混合物，二者的比例约为45∶55。鬼桕苦（Ⅲ）是鬼臼毒（Ⅱ）的顺式内酯异构体。结构式如下：

鬼桕苦（Ⅲ）

在J.Am.Chem.Soc.，82，1714-1727（1960）-文中，W.J.Gensler等人报道了鬼桕苦（Ⅲ）的全合成，反应程序长达13步，总收率偏低。本发明与Gensler等人报道的完全不同，避免了鬼桕苦（Ⅲ）的制备。

在J.Org.Chem.，46，2826-2828（1981）-文中，A.S.Kende等人报道了一种改进的由胡椒醛制备鬼桕苦（Ⅱ）的全合成方法，共12步，其总收率为4.5%。可是Kende合成与上述的Gensler合成相似，仍需合成鬼桕苦（Ⅲ），然后再差向异构化。

在J.C.S.Perkin  Ⅰ，271-276（1982）-文中，W.S.Murphy和S.Watlanasin叙述了改进的芳基萘满酮（Ⅳ）的合成过程，其结构式如下：

芳基萘满酮（Ⅳ）

芳基萘满酮（Ⅳ）是一个合成鬼桕苦（Ⅲ）的中间体，芳基萘满酮曾在上述的J.Am.Chem.Soc.，82，1714-1727（1960）-文中加以介绍，本发明也利用芳基萘满酮（Ⅳ）作为鬼臼毒（Ⅰ）全合成的超始原料。

D.Rajepaksa和R.Rodrigo在J.Am.Chem.Soc.，103，6208-6209（1981）-文中，R.Rodrigo在J.Org.Chem.，45，4538-4540（1980）-文中，均报道了鬼臼毒（Ⅱ）和差向鬼臼毒（Ⅰ）的新合成方法，它可在鬼桕苦（Ⅲ）转变成鬼臼毒（Ⅱ）时，避免使用在上述的Gensler等人以及Kende等人的文献中所描述的热力学栅格，而Rodrigo合成则要求制备一个双环化的产物母体（在1980年的文献中的化合物9），仅在再环化时才能获得一个满意的收率。

本发明也避免了中间体鬼桕苦（Ⅲ），而且提供了一个利用廉价化学品新的有效的主体有择合成方法，以使新工艺具有商品化的可能性。

1970年8月18日，Keller-Juslen等人提出的美国专利3，524，844中，叙述了4′脱甲基差向鬼臼毒-β-D（取代的）葡糖甙的制备方法，其结构式如下：

式中R为甲基，即从4-脱甲基差向鬼臼毒（Ⅴ）得到依托泊甙（抗肿瘤药），或R′为2-噻嗯基，即从4-脱甲基差向鬼臼毒（Ⅴ）得到替尼泊

4-脱甲基差向鬼臼毒（Ⅴ）

它从鬼臼毒（Ⅱ）制得。4′-脱甲基差向鬼臼毒-β-D（取代的）葡糖，特别是依托泊甙（R′＝甲基）和替尼泊甙（R′＝2-噻嗯基）是抗肿瘤药剂，可用于治疗人类的癌症，特别是睾丸癌。

本发明提供了一种有效的立体有择全合成差向鬼臼毒（Ⅰ）及其相关化合物的方法，这些化合物很容易转变成已知的抗肿瘤药剂，所提供的新型中间体的通式列于图式1：

图式1