[发明专利]含有基本不含亚硝胺的用金属硝酸盐稳定化的3-异噻唑酮的组合物

说明书

本发明的目的是提供一种改进的制备大体上不含亚硝胺的被硝酸盐稳定化的3-异噻唑酮化合物的方法。

3-异噻唑酮作为防止某些水溶液或非水溶液产物由微生物引起的损坏的杀微生物剂已经产生了很高的商业利益。异噻唑酮是高效杀微生物剂(此文中“杀微生物剂”包括杀菌剂，杀真菌剂和杀藻剂)，且杀微生物活性包括对诸如细菌、霉菌和藻之类的微生物的消除和抑制或防止其增长)；通过适当地选择功能基，它们适用于很广泛的用途。这些化合物可用下面的通式代表：式中R和R¹分别选自氢，卤素或(C₁-C₄)烷基；Y是氢，(C₁-C₁₈)烷基，含2～8个碳原子的未取代或卤代的链烯基或链炔基，含3～12个碳原子的环烷基或取代的环烷基，碳原子数不超过10的芳烷基或卤代，(C₁-C₄)烷基取代，或(C₁-C₄)烷氧基取代的芳烷基，或碳原子数不超过10的芳基或卤代，(C₁-C₄)烷基取代或(C₁-C₄)烷氧基取代的芳基。

可惜，3-异噻唑酮的溶液，特别是含有微量到大量水的水溶液或在极性有机溶剂(例如乙醇)中的溶液，是不稳定的，导致生物有效性降低。

这一点对于5-卤代的3-异噻唑酮来说尤为适用，其中上面提到的Y是C₁-C₈烷基，碳原子数不超过10的芳烷基，或一环脂族基团。不稳定性是由于异噻唑酮的环打开而形成与环状化合物具有不同的生物性能的线形化合物而造成的。美国专利3,870,795和4,067,878指出，为了抑制环的开裂可以向异噻唑酮溶液中加入硝酸盐，例如下列金属的硝酸盐：钡，镉，钙，铬，钴，铜，铁，铅，锂，镁，锰，镍，银，钠，锶，锡和锌。这些专利还指出，其它普通的金属盐，包括氯酸盐和高氯酸盐，不能使异噻唑酮溶液稳定。因此今天商业上需要将许多种5-卤代的3-异噻唑酮生物杀伤剂，或还与其它3-异噻唑酮组合，与硝酸盐稳定剂一起配成含有水或有机溶剂或水与有机溶剂混合物的溶液，以防止3-异噻唑酮的分解。

一种已有的用于生产3-异噻唑酮的方法包括将一种二硫化酯酰胺化然后使酰胺进行卤素诱导环化。

酰胺化(二硫化酯)                                                               (二硫化酰胺)环化(二硫化酰胺)其中R¹是氢，R是氢或(C₁-C₄)烷基和Y是如上面通式中所述的。这类制备3-异噻唑酮的方法在美国专利3,849,430和4,939,266中有介绍。

环化是通过使酰胺与一种卤化剂接触来完成的。典型的卤化剂包括氯、溴，磺酰氯，磺酰溴，N-氯代琥珀酰亚胺，N-溴代琥珀酰亚胺等。氯和磺酰氯是优选的卤化剂。在该方法的卤代/环化步骤中产生异噻唑酮氢卤酸盐(异噻唑酮·HX)。洗涤异噻唑酮·HX块，并可将其在相同或不同的溶剂中再制成浆或溶解。在有机体系中加入例如有机胺那样的中和剂(见美国专利第4,824,957号)，在水溶液体系中加入例如氧化镁或氧化钙之类的中和剂，以产生游离碱异噻唑酮和卤化物盐。

已知用先有技术的二硫化物中间体生产的某些3-异噻唑酮生物杀伤剂含有含仲或叔胺的副产物杂质，这类杂质在受到亚硝化条件影响时，可被转化成亚硝基化合物(见美国专利第4,539,266号)。

上面的酰胺化反应产生一含有约95％的一-，二-，三-硫代酰胺和甲醇的混合物。在二硫化物解离时(在酰胺化中)，可以认为会生成N-甲基丙烯酰胺(当Y是甲基时)副产物。一-甲基胺(Y＝甲基)对该解离副产物进行共轭加成，通过如下反应生成主要的亚硝胺前体-N-甲基-3-(N′-甲基氨基)丙酰胺(MMAP)：

                            (MMAP)上面反应产生的MMAP还可按下列方程加入N-甲基丙烯酰胺中：