[发明专利]取代的马来酰亚胺的制备方法

说明书

本发明涉及一种取代的马来酰亚胺的制备方法。

更具体地说，本发明是关于一种通式(I)所示的2-取代和2，3-二取代的马来酰亚胺的制备方法，其中R¹代表烷基、芳基或杂芳基，R²代表氢、烷基、烷氧羰基、环烷基、芳基或杂芳基。

上述的式I所示的取代的马来酰亚胺具有有价值的药理学特性。例如，它们是蛋白激酶C(PKC)抑制剂(如US5057614，EPA0384349和EPA0470490所述)或抗增殖剂(如DE4005970所述)。

在本文中所用的术语“烷基”是指最好含有至多8个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基等。术语“烷氧羰基”是指在烷氧基中最好含有至多8个碳原子的直链或支链烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基等。术语“环烷基”是指最好含有3-8个碳原子且能被任意取代的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。术语“芳基”是指任意取代的单环、双环或多环芳环，例如苯基、萘基、蒽基、菲基等。术语“杂芳基”是指1个或多个碳原子已被1个或多个氮、氧和/或硫原子所取代的任意取代的单环、双环或多环芳环，例如吡啶、噻吩基、吲哚基、苯并噻吩基等。

按照本发明，上述的式I所示的取代的马来酰亚胺如下制备：在碱存在下，使通式(II)的活化乙醛酸其中R¹的定义如前，X代表离去原子或基团，与通式(III)的亚胺酸酯反应，其中R²的定义如前，R³代表烷基、芳基或三烷基甲硅烷基；Y代表氧或硫，用强碱处理得到的反应产物(其中R²代表氢或烷基)之后，水解所得的通式(IV)所示的羟基吡咯啉酮，其中R¹、R²、R³和Y的定义如前，并使之脱水。

在式II的活化乙醛酸中用X表示的离去原子或基团可以是，例如卤原子如氯、烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基等、五氧苯氧基、或类似的原子或基团。在一个优选的实施方案中，X代表卤原子，特别是氯。

式II的活化乙醛酸与式III的亚胺酸酯的反应便于在有机溶剂中进行，该有机溶剂在反应条件下呈惰性。适宜的碱的实例有叔胺，例如三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、N-乙基吗啉、1，4-二氮杂双环〔2，2，2〕辛烷等，吡啶及其类似物。适宜的溶剂的实例有卤化脂族烃，例如二氯甲烷、氯仿等，任意卤化的芳香烃，例如苯、甲苯、氯苯等，开链和环状醚，例如二甲氧乙烷、叔丁基甲基醚、四氢呋喃等，甲酰胺，例如二甲基甲酰胺等，酯，例如乙酸乙酯等，和腈，例如乙腈等。反应宜在约0℃-约40℃下，特别是在大约室温下进行。

当使用其中R²代表氢或烷基的式II的取代的乙醛酸时，必须用强碱处理所得的反应产物。特别适宜的强碱是碱金属醇盐，特别是叔丁醇钾。

式IV的羟基吡咯啉酮经水解和脱水生成式I的取代的马来酰亚胺可通过用无机酸，例如盐酸、硫酸等，或有机酸，例如甲磺酸、对甲苯磺酸等进行处理，或者通过用酰化试剂，例如三氟乙酸酐，和适宜的碱，例如吡啶进行处理，最好在大约室温下方便地进行。式IV的羟基吡咯啉酮最好就地水解并脱水；也就是说，该方法最好作为所谓的“一罐”法(“one-pot”process)进行。

式II的活化乙醛酸原料是已知化合物或可按与制备已知化合物的方法类似的方法或如下列实施例所述的方法或与之类似的方法制备的已知化合物的类似物。

式III的亚胺酸酯原料，在它们不是已知化合物或已知化合物的类似物的限度内，可通过使通式(V)的腈与通式(VI)的化合物反应来制备，

R²-CH₂-CN              (V)其中R²的定义如前，

H-Y-R³          (VI)其中R³的定义如前。该反应按已知方法，例如在氯化氢存在下进行。

另外，其中R³代表三烷基甲硅烷基且Y代表氧的式III所示的亚胺酸酯原料可通过在三乙胺存在下，使通式(VII)的酰胺与卤代三烷基硅烷，例如氯代三甲基硅烷反应来制备，