[发明专利]制备1R,顺式－2,2－二甲基－3－甲酰基环丙烷－1－羧酸的内酯的方法

说明书

本发明的主题是制备1R，顺式-2，2-二甲基-3-甲酰基环丙烷-1-羧酸的内酯的新方法和卤代中间体。

美国专利USP 4,014,918(相当于法国专利FR 1,580,474)叙述了通过用臭氧处理d-反式菊酸甲酯(1R，2R)以形成相应的反式3，3-二甲基-2-甲酰基环丙烷-1-羧酸的甲基酯的二甲基缩酮进一步将该化合物在一种酸性介质中水解，然后用碱性试剂处理，以得到相应的顺式3，3-二甲基-2-(甲氧基羟甲基)环丙烷-1-羧酸的内酯，然后再将该内酯在弱酸或弱碱介质中进行水解，以得到所需的化合物。

英国专利GB 2002377提供了一种方法，在该方法中(1R，顺式)3，3-二甲基-2-(2-氧丙基)-cydo丙烷-1-羧酸经过环化脱水作用而产生双环烯醇内酯，再用臭氧处理该内酯，将所得的臭氧化物经受还原性分裂以产生乙酸和(1R，顺式)5-蒈酮醛酸的混合酐，最后水解该酸酐。

本发明的主题是制备式(I)化合物的方法，该方法的特征在于，用至少2当量的选自氯、溴和碘的囟素处理1R，顺式-构型的式(II)化合物，以便得到：--或式(III₁)化合物：--或式(III₂)化合物：--或式(III₃)化合物：其中X代表如上定义的卤原子，在反应介质中该化合物可以处于与式(IV)化合物形成混合物的形式存在：适当的话，通过过量的上述定义的卤素的作用使式(III₁)或(III₂)化合物继续卤化，以得到如上定义的式(III₃)化合物，然后将式(III₃)化合物，并可以为与如上所定义的式(IV)化合物形成的混合物形式，用碱性试剂处理，以得到式(IV)化合物，在这种情况下，后者在反应介质中以其相应于所用的碱性试剂的盐或其开环形式(IV′)的盐存在，如果需要的话，将反应介质酸化，以得到式(IV)或(IV′)的酸，然后将所述酸或所述盐用氧化剂处理，以得到式(I)化合物。

特别地，本发明的主题是如上所定义的方法，其特征在于，将1R，顺式-构型的如上定义的式(II)化合物用至少4当量的如上定义的囟素处理，以得到式(III₃)化合物与式(IV)化合物的混合物，然后如上所述处理所述混合物，以得到式(I)化合物。

更具体地讲，本发明的目的是如上所定义的方法，其特征在于，所用的卤素选自氯和溴。

在实施本发明的优选条件中，--卤化反应在卤化的有机溶液中或者也可以在有机酯中于环境温度下进行，其中囟化的有机溶剂可以是例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或这些溶剂的混合物，有机酯是例如乙酸乙酯；--在分离囟化化合物之前，将囟化反应产生的粗反应介质用碱性试剂如碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐处理；--用于处理式(III₃)化合物的碱性试剂选自碱金属、碱土金属和镁的氢氧化物和碳酸盐，它们在水存在下使用。如果碱性试剂过量，优先形成式(IV′)化合物的盐。

用于在适当时得到式(IV)或(IV′)化合物的酸可以是一般的有机酸或无机酸。可提及的有例如盐酸和硫酸。

用于处理式(IV)或(IV′)化合物或其盐的氧化剂具体地讲可以选自次囟酸、碱金属次卤酸盐、碱土金属次囟酸盐和次囟酸镁、高锰酸钾、铬酸、过碘酸和碱金属铋酸盐。它也可以是例如二氧化锰或过硼酸盐。次卤酸，特别是次氯酸，是更特别优选的。

在实施本发明方法的优选条件中，用作氧化剂的次囟酸就地从置于酸介质中的碱金属次卤酸盐、碱土金属次囟酸盐或次囟酸镁得到。这样，从次氯酸钠就地得到了次氯酸。

用来释放次氯酸的酸优选地选自低级链烷酸如乙酸或丙酸以及适当pH值的磷酸盐、硼酸盐和乙酸盐的溶液。

在本发明方法的起始阶段使用的式(II)化合物是已知的，例如，参见文献Agr.biol.Chem.Vol.29，No.8，p.784(1965)。

仅仅为了说明，给出下面的具体方法，即通过卤素对式(II)化合物的作用，直接导致形成了开环形式的式(III₁)、(III₂)或(III₃)的内酯，通过在含水介质中碱性试剂的作用，后者导致形成了所述的内酯。应该注意，一定量的式(IV)酸-内酯也可以与内酯，更特别地是与式(III₂)和(III₃)的内酯同时形成。