[发明专利]基于组织的特定的NT-3表达与受体结合的治疗和诊断方法

说明书

本发明涉及NGF/BDNF/NT-3/NT-4基因族的一员-神经营养因子-3（NT-3）以及在神经病症的疗法中利用神经营养因子-3的治疗和诊断方法。

神经营养因子在脊椎动物的神经系统的发育和维持中起着重要的作用，它们支持着神经元的存活和分化。广布的神经元细胞的死亡伴随着中枢神经系统和外周神经系统的正常发育，并且显然在调节向一个给定的靶区（target    field）投射的神经元的数目方面起着决定性的作用（Berg，D.K.，1982，Neuronal    Development    297-331;Cowan    et.al.，1984，Science    225∶1258-1265）。外周靶组织在发育期间的脱离和移植的研究已经显示了，神经元细胞的死亡是起因于为了限制在其投射区产生的神经营养因子的数量而在神经元之间的竞争。

已经确认的神经营养因子的一族包括β-神经生长因子（NGF）、脑衍生（brain-derived）神经营养因子（BDNF）、神经营养因子-3（NT-3，也称为海马衍生神经营养因子，HDNF）和神经营养因子-4（NT-4）。神经生长因子（NGF）是具有最优特性的神经营养因子（Levi-Montalcini    and    Angeletti，1968，Physiol，Rev.48∶534-569;Thoenen    and    Barde，1980，Physiol    Rev.60∶1284-13335）。已经发现雄小鼠下颌腺是一种允许进行提纯的神经生长因子（NGF）的丰富的资源并对小鼠的NGF的氨基酸顺序进行了分析（Angelitti，et    al.，1973，Biochemistry12∶100-115）以及对小鼠与人的NGF的脱氧核糖核酸（DNA）顺序进行了分析（Scott，et    al.，1983，Nature    302∶538-540;Ullricn，et    al.，1983，Nature    303∶821-825）。小鼠的NGF与人的NGF的比较显示了蛋白质是储存在动物之中的并且为了支持这一点，同类型的NGF的活性已经从几个物种中分离了出来（Harper    and    Thoenen，1981，Ann.Rev.Pharmacol.Toxi-col.21∶205-229）。接着，确定了公牛的NGF的DNA顺序（Meier，et    al.，1986，EMBO    J.5∶1489-1493）;小鸡的NGF的DNA顺序（Meir    et    al.，1986，EMBO    J.5∶1489-1493;Eben-dal，et    al.，1986，EMBO    J.5∶1483-1487∶Wion，et    al.，1986    FEBS    Letters    203∶83-86）;眼镜蛇的NGF的DNA的顺序（Sel-by，et    al.，1987，J.Neurosci.Res.18∶293-298）;大鼠的（rat）的NGF的DNA顺序（Whittemore，et    al.，1988，J.Neurosei.Res.20∶403-410）;豚鼠的NGF的DNA顺序（Schwwartz，et    al.，1989，Neurochem.52∶1203-1209）。

首先从猪的脑中分离出了脑衍生神经营养因子（BDNF）（Barde，et    al.，1982，EMBO    J.1∶549-553），接着从这个组织无性繁殖了一种互补DNA（CDNA）（Leibrock，et    al.，1989    Na-ture    341∶149-152;PCT    application    number    PCT/US90/04915，filed    August    29，1990）。