[发明专利]佐剂

说明书

本发明涉及佐剂和含有这些佐剂的疫苗。

本发明的佐剂含有至少一种合成疏水脂多糖（它们可提供可不提供阴离子基团，却保留着全部的疏水性）的乳剂、成界面组分和可选择地含有水溶解物。

这些佐剂能用于制备兽用或人用疫苗。

所说合成疏水脂多糖的多糖形成部分被8到40个碳原子的直链或支链脂基酯化，这些脂基可以是脂族的或不饱和的，还可以任意含有一个芳香基。多糖中脂基与糖基的平均比例优选在0.2到4之间，更优选的是约1。

脂多糖可连接可不连接阴离子基团（例如磷酸酯、硫酸酯、硝酸酯基团或羧基，最好是硫酸酯基团），却保留着全部的疏水性，阴离子基团与糖基团的平均比率最好是在0.1到2之间。

SLP系列疏水性由亲水-亲脂平衡（HLB）值确定，该值按Griffin的方法（W.C.Griffin，J.Soc.Cosmet.Chem.1，311，1949）测定并且被Porter引用（M.R.Porter，Handbook.of  Surfac  tants，Blackle，Glasgow  and  London，1991，42页）这种方法是基于水中表面活性剂的出现（appearance），疏水的SLP系列的HLB值在9以下（即不溶的，溶解差的和不稳定的分解体系或稳定的不透明分散体系），尤其可以在4以下（即不溶的）。

成界面组分的例子是：

a）.与水相不混溶的液体，如矿物、动物、植物或合成油或者其它有机液体。

b）.不溶盐，例如Al（OH）₃、AlPO₄、草酸钙、蛭石、膨润土、硅石。

c）.一种或多种聚合物或共聚物（例如，聚丙烯酸酯，聚（甲基-异丁烯酸酯）、聚氰基丙烯酸酯、多糖、多肽、聚（乙烯-乙酸乙烯酯）、聚乳酸、聚乙醇酸、聚（乳酸/乙醇酸）、聚氧乙烯-聚氧丙烯、聚乙烯亚胺、聚酰氨基胺）的微粒/微球。

d）.亲脂剂（如磷脂、季铵类）的脂质双层。

e）.一种或多种下列表面活性剂的胶囊：

-阴离子表面活性剂（例如，羧酸盐、聚烷氧基羧酸盐、N-酰肌氨酸盐、酰化蛋白水解产物、磺酰盐、烷基苯磺酰盐、具有酯键的磺酸盐、具有酰胺键的磺酸盐、具有醚键的磺酸盐、醇硫酸盐、磷酸酯），

-非离子表面活性剂（例如，乙氧基化物、醇乙氧基化物、羧酸酯、甘油酯、聚氧乙烯酯、羧酸酰胺（carboxylic  amide）、聚氧乙烯脂肪酸酰胺、聚烯化氧嵌段共聚物），

-阳离子表面活性剂（例如：胺、含胺氧、2-烷基-1-（2-羟乙基）-2-咪唑啉、季胺），和

-两性表面活性剂（如咪唑衍生物）。

从实用的观点看，与SLP稳定配方结合并且为接受者（不论是动物还是人）完全耐受的成界面物质是优选的，从这点来，动植物来源的油，不溶盐如Al（OH）₃和AlPO₄，以及动植物来源磷脂的脂质双层特别合适。

在如下所述的实施例中，矿物油或角鲨烷用作成界面组分。角鲨浣较好，因它是一种动物来源的油，并因此具有所期望的生物适合性和生物降解性（biodegrabilitg）。

具有合适的亲水/亲脂平衡（HLB）值以改进水包或油包水乳剂稳定性的表面活性剂的实例（具有各种商品名）是：

a.阴离子表面活性剂，如Sandopan  KST;

b.非离子表面活性剂，如Brij  30、35、58、98、721;TritonN-57、X-100、X-102;Span20、40、60、80、85;Tween20、21、40、60、80、85;Pluronic  PE10100、PE10500、RPE2510、RPE2520，

c.阳离子表面活性剂，如Arguat  2HT-75、ArosurfTA100，双（氢化脂烷基）二甲基氯化铵，

d.两性表面活性剂，如Lonzaine10S、12C、16S;ScherotaineCAB、IAB、MAB，Amphosol。

在下面所述的实验中，非离子表面活性剂（尤其是Tween80）被用于稳定SLP和油的乳剂。

动物油的例子有角鲨烷和角鲨烯。合适的植物油可从大豆、花生、芝麻籽、棕榈等获得。矿物油的例子有Markol52、Krakel、Kremol等。

用于本发明佐剂中的水溶解物有例如盐水、磷酸盐缓冲的盐水或纯水。