[发明专利]使甲氧磺唑或苯并咪唑衍生物稳定的方法

说明书

本发明涉及一种用于制备含有酸不稳定化合物的肠溶衣口服药的方法，特别是以由苯并咪唑衍生物、酸不稳定化合物与环糊精在碱性溶液中反应形成的内含复合物那样的酸稳定单位剂量形式制备的肠溶衣口服药。

酸不稳定化合物，特别是苯并咪唑化合物，在酸性和中性条件下容易变色和降解。例如，甲氧磺唑(omeprazole)，即一种苯并咪唑衍生物，在PH＜4的介质中半衰期为10分钟，但PH为6.8时为18小时，PH为11时约为300天。已有报导甲氧磺唑在碱性条件下是稳定的[Pilbrantand Cederberg C.Scand.J.Gastroenterolog，Suppl.108，113-120(1985)]。当暴露在环境中时，酸不稳定化合物也因与水和有机溶剂接触而变色和降解。

治疗使用的能抑制胃酸分泌并用作治疗胃溃疡和/或十二指肠溃疡的酸不稳定化合物，需要适当的技巧来保护这些化合物在口服使用后不会在胃液中降解。    

使酸不稳定化合物，尤其是甲氧磺唑稳定的方法，已经知道有下列方法：将甲氧磺唑与碱性盐如Na⁺、K⁺、Mg⁺²、Ca⁺²等等相结合来保持化合物本身的稳定性。PCT公开号86-00913(PCT/EP85/00371)公开了通过将甲氧磺唑与β-环糊精在96％乙醇中混合并进行反应并且冷却反应物而形成稳定的复合物。

当反应在25～38℃温度下在乙醇中进行15小时时，后者的方法似乎有问题，反应期间，甲氧磺唑本身会变色和降解。更困难的是期望形成内含化合物，因为甲氧磺唑和环糊精都以固体颗粒分散在反应中，是不溶解的。为了环糊精内含物的形成，该反应必须在水分子存在下进行[K.Hara，H.Hashimoto，J.Jpn.Soc.Starch.Sci.，32(2)1 52-161(1986)]。所以，由于未考虑到上述反应的条件，因此后一方法不能预期得到内含化合物。

另一方面，未审查的朝鲜专利87-9718和朝鲜专利公开91-4579公开了用于制备甲氧磺唑制剂的方法，该方法由以下步骤组成：将甲氧磺唑与碱性物质混合形成核材料、在该核上形成一个水溶性内层并形成一个使甲氧磺唑稳定的肠衣层。

然而，已经发现在朝鲜专利中已知的稳定方法存在以下一些问题：制备核材料和形成肠溶衣的过程是十分复杂的。口服使用后，在胃中停留期间，稳定的甲氧磺唑变色并降解，因为胃液穿过肠溶衣部分地溶解水溶性内层，然后部分地破坏肠溶衣而渗入核中溶解碱性物质。通过该方法稳定甲氧磺唑不是确实可行的。为了制备甲氧磺唑制剂，需密切注意甲氧磺唑本身。例如，必须保持低于-20℃的低温并在除去水后或合成后立即用于制备制剂，以维持起始的稳定性。

最后，使酸不稳定化合物稳定的一个重要因素是不仅保证制剂的稳定性而且也要使化合物本身稳定。因此使酸不稳定化保物稳定的尝试必须考虑稳定化过程中化合物的稳定性，其抗胃液的稳定性和快速完全溶解的要求使有效主药在小肠中吸收。

根据以上讨论，前述的大部分方法或者在稳定化上极少成功或者未产生稳定的内含化合物，而所有将碱性盐加到甲氧磺唑中的结合尝试也是不令人满意的。

本发明的目的是获得酸不稳定化合物的口服药，该药具有极好的贮存稳定性，口服使用后具有极好的溶解吸收特点并具有简单的制造方法，该方法主要包括通过酸不稳定化合物与环糊精反应获得稳定化合物而形成内含复合物。

本发明是一种用于通过用环糊精使酸不稳定化合物稳定来制备肠溶衣口服药的方法，其特征在于将酸不稳定化合物在碱性溶液中与基于1mole酸不稳定化合物的1～10mole环糊精反应而获得不含有碱性物质的内含复合物。

本发明通过使用一种新的溶液体系来完成，该体系代替现有技术中使用的有机溶剂如乙醇，在其中酸不稳定化合物与环糊精进行稳定化反应。用于本发明的碱性溶剂履行不同于现有技术中碱性溶剂的功能。其结果是经本发明获得的内含复合物不包含碱性成分。

按本发明，当酸不稳定化合物在碱性溶液中与环糊精反应时，该反应在40～70℃在均匀溶液体系中进行1-30分钟，冷却到室温后，该反应溶液在4℃下放置以沉淀内含复合物。该反应物经过滤除去残余的碱性成分并获得纯的稳定的内含复合物作为理想产品。

在以上反应中，如果温度低于40℃，由于环糊精的溶解性减小并需要过量的碱性溶液，该反应规模变得不必要地大而产物减少了。如果反应温度高于70℃，酸不稳定化合物会变色或降解。