[发明专利]含羧酸乙烯聚合物的滴眼剂及其制造方法

说明书

本发明涉及一种含有羧酸乙烯聚合物的滴眼剂及其制造方法，所述滴眼剂中的羧酸乙烯聚合物显示牛顿粘性。

羧酸乙烯聚合物为以丙烯酸为主，对此再以少量的聚烯丙蔗糖等各种的交联剂交联的水溶性共聚物。其分子量范围从100万至300万，其粘度范围从如1％的水溶液的、3000-7000cp(美国药局方的力-ボス-910的粘度规格)的低粘度，到显示如0.2％的水溶液的、1500-50000cp(日本药局方外医药品成份规格的粘度规格)的高粘度，各种各样的羧酸乙烯聚合物用于化妆、医药、化学工业等的各领域。

这些羧酸乙烯聚合物的特征在于，显示了具有高屈服点的非牛顿粘性。即，即便很少的添加量也可得到非常高的粘度。这里，屈服点(强度)指以旋转粘度计测量溶液的粘度时，剪切速度为零时的剪切应力值。

作为将羧酸乙烯聚合物应用于眼科领域的例子，已知有以缓慢释放药物为目的而掺用于滴眼剂(特开昭54-67021，特开昭54-110312，特开平2-503201)。将羧酸乙烯聚合物作成水溶液，则成凝胶状，具有高粘度。可以认为，由于高粘度，凝胶可长时间滞留于角膜上；该凝胶体又由于逐步少量的解体使药物缓慢释放出来。因此，上述已有技术也将其粘度限定在1000cp以上，且可认为，该高粘度对药物的缓慢释放来说是必要的。

如上所述，已有技术的特征在于，有效应用以很少的添加量也可获得高粘度的、具有非牛顿粘性的羧酸乙烯聚合物的特性。

将显示非牛顿粘性的、已有的羧酸乙烯聚合物应用于滴眼剂，其优点为可获缓慢释放药效的效果。但其缺点是，粘度过高，滴眼剂因其粘度加高，则会产生异物感，因此其粘度最好尽量低。特别当粘度在10000cp以上时，药剂成眼软膏状，不用说由滴眼液瓶作定量滴眼液，就是患者自己滴眼液也成困难，需要由医生给作结膜囊内的涂药。

另外，在生产制造10000cp以上的、高粘度的滴眼剂时，因溶液中含有气泡难以除去及无法过滤灭菌等，制造上也产生了不少困难。

因此，考虑到使用的方便与制造上的问题，滴眼剂的粘度以不到1000cp为理想。

作为这个问题的解决方法之一，可考虑大幅减低掺用的羧酸乙烯聚合物的量，使其粘度不到1000cp。公知的羧酸乙烯聚合物的浓度与粘度的关系示于图1。然而，此方法尽管解决了粘度的问题，从图1明白表示，羧酸乙烯聚合物只能以极低的浓度掺合，且其掺用效果也不见了。

另外，尽管在公知技术中未揭示，但人们仍期待着开发一种作为羧酸乙烯聚合物效果的药物的促进吸收效果，并希望有关羧酸乙烯聚合物的新效果的研究进行。然而，已知的该聚合物以极低的配合量掺用时其预期效果无法得到，新类型的羧酸乙烯聚合物的开发得以重视和研究。

为此，本发明者们就即使不大幅地减少掺合量也可得到低粘度的滴眼剂的羧酸乙烯聚合物作了刻意研究。结果，成功地发现了具有小的屈服点(强度)、显示出牛顿粘性的羧酸乙烯聚合物，且发现：由使用显示出该牛顿粘性的羧酸乙烯聚合物，可制得在保持能发挥配合效果的浓度的同时，具有不到1000cp的低粘度的滴眼剂。

本发明的目的之一在于，提供一种含有羧酸乙烯聚合物的滴眼剂基质，所述滴眼剂包括药物灭菌精制水、pH调节剂等，所述羧酸乙烯聚合物显示牛顿粘性。

首先，本发明者们在就显示牛顿粘性的羧酸乙烯聚合物的制造方法作研究时，发现，由超声波照射装置对显示非牛顿粘性的羧酸乙烯聚合物水溶液作剪切处理，可得到显示牛顿粘性的羧酸乙烯聚合物。

其次，将如此所得的显示牛顿粘性的羧酸乙烯聚合物掺合于滴眼剂中，就其药物吸收性作调查，看到该滴眼剂具有优异的促进药物吸收的效果。

本发明的另一目的在于提供一种含有显示牛顿粘性的羧酸乙烯聚合物(以下记作N-CVP)的滴眼剂的制造方法，与已知的掺合羧酸乙烯聚合物的滴眼剂制造方法比较，本发明的滴眼剂制造方法简单、容易。

本发明中所用的N-CVP指，以烯丙蔗糖，聚季戊四醇等的聚链基聚醚，二乙醇和二乙烯基苯等的双官能性交联剂、二烯烃系疏水性高分子等的交联剂交联的丙烯酸共聚物，当用旋转粘度计测定粘度时，具有小的屈服点，最好为0.5dyn/cm²以下的小的屈服点(强度)，其在剪切应力与剪切速度之间具有略呈直线的关系。

本发明的N-CVP的特征即在于具有小的屈服点，在剪切应力与剪切速度之间大致呈直线的关系，虽在分子量上无直接关系，但作为参考，也可从极限粘度值推算出其分子量。本发明的N-CVP的分子量的范围可推算出为已知的用作原料的非牛顿型的羧酸乙烯聚合物的约五分之一至约五十分之一，即约2万至约50万的范围。