[发明专利]水溶性喜树碱衍生物

说明书

本发明涉及水溶性的7位取代的喜树碱衍生物，它们在治疗肿瘤上的应用及其制备方法。

喜树碱，一种天然细胞毒性生物碱，是一种局部异构酶I抑制剂和有效的抗肿瘤剂。它首次由Wall等(J.Am.Chem.Soc.883888(1966))于中国植物，喜树(Camptotheca accuminata)的叶和树皮中分离出。

如图所示，喜树碱是一个依次稠合于内酯环(E)的α-吡啶酮环(D)，稠合于α-吡啶酮环的吡咯烷环(C)，稠合于吡咯烷环的喹啉环(A和B)构成的稠环系。其在20位上具有一个不对称碳，可能形成两个对映体。但是，天然存在的化合物是如上所示的“S”构型。

细胞毒性剂，即化疗剂经常用于控制和根除肿瘤。喜树碱的细胞毒性活性被认为直接与作为局部异构酶抑制剂的喜树碱的效力有关。[局部异构酶功能的详细介绍见A.Lehninger，Principles ofBiochemistry，813，Worth Publishers，New York(1982)；L.F.Liu，＂DNA Topoisomerases，＂CRC Critical Reviewin Biochemistry，1-24，15(1983)和H Vosberg＂DNATopoisomerases：Enzymes that Control DNA Conformation，＂Current Topics in Microbiology and Immunology，19，Springer-Verlag，Berlin(1985)]特别是在对试验动物白血病(L-1210)和某些硬肿块的治疗上已表明喜树碱是有效的，例如见Chem.Rev.23，385(1973)和Cancer Treat.Rep.，60，1007(1967)。

不幸地是，作为有效抗肿瘤剂的喜树碱在临床上并不完全象所想象的那样，喜树碱基本不溶于生理上适合的水介质，其必须经过改性以使其有足够的溶解性以适于非肠道给药--一种肿瘤治疗中优选的方式。通过形成其钠盐，也就是，通过用氢氧化钠将内酯开环可以将喜树碱变成可溶性的(见F.M.Muggia等，Cancer ChemotherapyReports，pt.1，56，No.4，515(1972))，但是，M.C.Wani等，J.Med.Chem，23，554(1980)发现环E的α-羟基内酯基团对于抗肿瘤活性是必不可少的。

在本领域有许多制备喜树碱的变体和衍生物以增加其水溶性的实例，虽然其中许多衍生物在体外以及用白血病(L-1210)模型进行的早期动物研究中是有效的，但是它们对于慢性的、包括移植了硬肿块的动物模型则不理想。

Miyasaka  等于美国专利4,399,282中公开了一组7位有取代基的，特别是有羟甲基和烷氧甲基取代的喜树碱衍生物。另外Miyasaka等于美国专利4,399,276中公开了喜树碱-7-醛和某些有关的醛衍生物如乙缩醛、肟和腙。最近，与Boehm等于欧洲专利032122A2中一样，Vishnuvajjala等于美国专利4,943,579中公开了一系列在A环具有取代基的水溶性喜树碱衍生物。Miyasaka等于美国专利4,473,692和4,545,880；以及W.Kingbury等于J.Med.Chem.，34，98(1991)中公开了其它的喜树碱衍生物的实例。但这些参考文献中没有一篇公开过比喜树碱本身抗肿瘤活性强的化合物。

Wani及其同事曾报导10，11-亚甲二氧基喜树碱较未取代的喜树碱有更高的效力(见M.C.Wani等，J.Med.Chem，29，2358(1986)和30，2317(1987))。但其水溶性与喜树碱一样差，这就大大地限制了它在临床上的应用。

现在我们发现了在体外具有良好的局部异构酶I抑制剂活性和在体内具有惊人的抗肿瘤活性的水溶性喜树碱类似物。

一方面，本发明提供了下列式(I)的水溶性喜树碱类似物及其药物上可接受的盐，其中：

n表示整数1或2；和

i)R¹和R²分别表示氢，低级烷基，(C_3-7)环烷基，(C_3-7)环烷基低级烷基，低级链烯基，羟基低级烷基，低级烷氧基低级烷基；

ii)R¹表示氢，低级烷基，(C_3-7)环烷基，(C_3-7)环烷基低级烷基，低级链烯基，羟基低级烷基或低级烷氧基低级烷基，和

R²表示-COR³，