[发明专利]新的4-噌啉基-和4-萘啶基二氢吡啶，制备方法以及在医药上的应用

说明书

本发明涉及新的4-噌啉基-和4-萘啶基二氢吡啶、它们的制备方法以及它们在医药上的应用，特别是在具有增强收缩力作用的组合物中的应用。

现在已知1，4-二氢吡啶类化合物具有血管舒张作用，因此可用作为冠心病治疗剂和抗高血压剂（参见英国专利1，173，062和1，358，951;德国专利2，629，892和2，752，820）。另外已知1，4-二氢吡啶类化合物还可抑制平滑肌和心肌的收缩，因此可用于治疗冠心病和血管疾病[参见Fleckenstein，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，17，149-166（1977）]。

此外已知3-硝基二氢吡啶除具有增强心脏收缩力作用外，一般来讲对冠状血管还具有不希望的收缩作用的缺点[参见Schramm等，Nature  303，535-537（1983）和德国专利3，447，169]。

本发明化合物对心肌具有增加收缩力、增强收缩力的作用，并且实质上对冠状血管没有作用的或具有扩张血管的性质，这是先有技术的知识未曾料想到的。

本发明涉及4-噌啉-和4-萘啶-二氢吡啶类化合物（通式Ⅰ）以及它们的生理上适用的盐，

其中R¹和R⁵可以相同或不同，它们代表有直到8个碳原子的直链或支链的烷基，

R²代表有直到6个碳原子的直链或支链的烷氧基羰基，该烷氧基羰基由直到4个碳原子的直链或支链的烷氧基任意地取代，或者R²代表硝基或氰基，或者

R¹和R²一起形成下式内酯环，

其中R⁶代表氢、卤素或各自有直到8个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基，

R⁷代表有6-10个碳原子的芳基，该芳基由直到2个选自以下相同或不同的取代基任意地取代：卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、各自有直到8个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷氧基羰基和羧基、或者R⁷代表吡啶基或噻吩基，

R⁴代表氢，或者代表各自有直到10个碳原子的直链或支链的烷基、链烯基、链二烯基或炔基，所述烷基、链烯基、链二烯基或炔基由各自有直到2个选自以下相同或不同的取代基任意地取代：三氟甲基、卤素、羟基、羧基、氰基、硝基和苯氧基，或者由各自有直到8个碳原子的直链或支链的烷硫基、烷氧基、烷氧基羰基、酰基或酰氧基取代，或者由苯氧基或苯基取代，这里苯氧基或苯基可以由直到2个相同或不同的卤素取代基取代，或者由各自有直到6个碳原子的直链或支链的的烷基或烷氧基取代。

生理上适用的盐可以是本发明化合物与无机酸或有机酸生成的盐。较好的盐是与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸生成的盐，或者是与有机羧酸或磺酸，如乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸生成的盐。

本发明化合物存在立体异构，它们或者具有实物-镜像关系（对映体），或者不具有实物-镜像关系（非对映体）。本发明涉及各对映体、外消旋形式以及非对映体混合物。如同非对映体一样，外消旋体也可按已知的方法分离成立体异构上均一的成分（参见E.L.Eliel，Stereochemistry  of  Carbon  Compounds，McGraw  Hill，1962）。

较好的通式（Ⅰ）化合物是下述化合物以及它们的生理上适用的盐，

其中R¹和R⁵可以相同或不同，它们代表有直到6个碳原子的直链或支链的烷基，

R²代表有直到4个碳原子的直链或支链的的烷氧基羰基，该烷氧基羰基由直到3个碳原子的直链或支链的的烷氧基任意地取代，或者R²代表硝基或氰基，或者

R¹和R²一起形成下式的内酯环，

其中R⁶代表氢、氟、氯或各自有直到2个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基，

R⁷代表由氟、氯、硝基、氰基或三氟甲基或者由各自有直到6个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基取代基的苯基，