[发明专利]治疗用核苷

说明书

本发明涉及新的2′，3′-二脱氧-3′-氟嘌呤核苷化合物，及其盐，酯和具有生理功能的衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物制剂以及它们在治疗上的应用，尤其用于治疗或预防传染性病毒。

在抗病毒化学治疗领域，少数药物显示出有效的杀死病毒本身活性，且由于进攻病毒的困难性，而留下未感染宿主细胞不受损伤。已经确认：在病毒从一种变到另一种类的生命周期过程中，某些阶段由病毒本身确定。这些阶段可以证明它们在完全不同于任何相应宿主细胞功能的地方易受攻击。然而，由于病毒和宿主功能之间的极大相似性，有效治疗已证明很难区分它们。

一类在世界范围内具有重大影响的病毒病原体为肝炎病毒，特别是乙型肝炎病毒(HBV)。

HBV通常见于亚洲国家，并在非洲近撒哈拉地带流行。该病毒与初期肝细胞癌病因有关，并被认为能引起80％全世界肝癌。在美国，每年有超过一万人因HBV疾病而住院治疗，平均有250人死于突发性疾病。估计美国目前有五十万至一百万传染性病原携带者。超过25％病原携带者发展成慢性活动性肝炎，且通常转变为肝硬变。据估计每年美国约有5000人死于与HBV有关的肝硬变，1000人死于与HBV有关的肝癌。既使全球内使用HBV疫苗，仍需要有效的抗HBV化合物。大量顽固的被感染病原携带者(估计全世界有220百万)将不会通过接种而能被治疗，并仍有极大危险被HBV诱导成肝病。这些病原携带者是维持疾病发生的易感个体的传染源，特别在地方病地区，或高危险群，如药物滥用者和同性恋者。因而，仍极大需要有效的抗病毒剂，用于控制慢性传染和降低向肝细胞癌的进展。

被HBV传染的临床效应的范围包括头痛，发热，不适，噁心，呕吐，厌食和腹痛。该病毒的复制通常由免疫应答控制，且复原过程在人体中持续数周或数月，但传染可能更严重，可导致如上所述的长期慢性肝病。

HBV是感染人体的含有DNA的小病毒。为与已知的hepad-naviruses密切相关病毒的种类的一员，各种病毒有选择地传染哺乳纲或鸟宿主，如土拨鼠和鸭子。

“Fields Virology”(Volume2，Ed.，Fields等(1990)Raven Press，New York)的76和77章已详尽描述了传染性肝炎，尤其是传染性HBV的病原学。

下述的式(I)化合物已落在欧洲专利说明书No.031728所公开的化合物的范围内，但没有具体公开式(I)化合物或它们在医疗上的使用。

令人吃惊和意外的是，我们现在发现下述的式(I)化合物适于治疗或预防肝炎病毒性传染，尤其是HBV。本发明首先提供了式(I)化合物：其中R′代表正丙氧基，环丁氧基，环丙氨基，哌啶子基，或吡咯烷基；或式(I)化合物的盐，酯或具有生理功能的衍生物，或任何它们的溶剂化物。

式(I)化合物可按下述方法命名：

(1).2-氨基-9-(2，3-二脱氧-3-氟-β-D-赤藓

-呋喃戊糖基)-6-正丙氧基-9H-嘌呤；

(2).2-氨基-6-环丁氧基-9-(2，3-二脱氧-3-氟

-β-D-赤藓-呋喃戊糖基)-9H-嘌呤；

(3).2-氨基-6-(环丙氨基)-9-(2，3-二脱氧-3

-氟-β-D-赤藓-呋喃戊糖基)-9H-嘌呤；

(4).2-氨基-6-(1-哌啶子基)-9-(2，3-二脱氧

-3-氟-β-D-赤藓-呋喃戊糖基)-9H-嘌呤；和

(5).2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9-(2，3-二脱氧

-3-氟-β-D-赤藓-呋喃戊糖基)-9H-嘌呤。

特别优选的式(I)化合物为2-氨基-6-(环丙氨基)-9-(2，3-二脱氧-3-氟-β-D-赤藓-呋喃戊糖基)-9H-嘌呤和2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9-(2，3-二脱氧-3-氟-β-D-赤藓-呋喃戊糖基)-9H-嘌呤。这些化合物尤其用于抗动物的HBV感染，所述动物包括人，土拨鼠和鸭。

这里所用的述语“Piperidino”和Pyrrolidino各指在1位上被取代的哌啶基和吡咯烷基。

上述式(I)化合物和其具有生理功能的衍生物以下统称为本发明化合物

本发明还提供了用于治疗的本发明化合物更确切地讲是用作抗病毒剂的本发明化合物，例如，用于治疗或预防传染性肝炎，如传染性HBV。

本发明进一步包括：