[发明专利]制癌化合物及其制造方法

说明书

本发明涉及制癌化合物及其制造方法，更具体地说，本发明涉及在中药狼毒中所含的新颖的抑制癌的化合物及其制备方法。

中药具有很古老的历史，它是总结了人类的智慧而产生的。本发明人等在研究一些尚未探明其制癌活性本质的具有制癌性的中药过程中，结果确认，在狼毒(Stellera chamaejasme.L，Eu-phorbia fischeriana Steud.，E.ebiacteola Hayata)中含有强制癌活性的物质，于是在以前曾经以抗肿瘤性物质的提取方法提出了专利申请(特许出平成2年第58126号)。但是，在该专利申请中，未能很有效地离析出具有制癌活性的化合物，以至于不能确认它对原发性癌的有效性。

本发明者等进一步对在狼毒的抗肿瘤物质中所含的制癌活性成分进行了反复研究，离析出担负狼毒的制癌活性的成分。而且，又在其中发现了一种含有以下列结构式表示的新颖化合物。

也就是说，本发明的第1个目的是提供由下列结构式(I)或(II)所表示的斯特莱拉马克啉(stelleramacrjn)A和斯特莱拉马克啉B。另外，本发明的第2个目的是提供一种由狼毒制备斯特莱拉马克啉A和斯特莱拉马克啉B的方法。

本发明还有一个目的是提供一种含有斯特莱拉马克啉A或斯特莱拉马克啉B的抗癌剂。

本发明再有一个目的是提供一种以格宁地马克啉(gnidimacin)或匹美利亚(Pimelea)因子P₂作为有效成分的原发性癌的治疗剂。

图1是表示本发明的斯特莱拉马克啉A的质子NMR图。

图2是表示本发明的斯特莱拉马克啉B的质子NMR图。

用于实施本发明的最佳方案。

本发明的以式(I)或式(II)表示的斯特莱拉马克啉A和斯特莱拉马克啉B(以下将其统称为“斯特莱拉马克啉”)可以通过使用有机溶剂来抽提狼毒的地上部分或地下部分(根茎)，然后再将此抽提液加以精制而获得。

具体地说，例如，首先将狼毒的地上部分或地下部分用甲醇、乙醇、丙醇等低级醇来抽提，再将此抽提液用石油醚等水不溶性的有机溶剂来萃取，于是获得了粗的提取液。然后，精制此粗的提取液，其中包括使用己烷—醋酸乙酯等作为洗脱溶剂的硅胶柱色谱法、使用甲醇—水等进行的ODS柱色谱法等，这样就获得了一些活性级分。然后再附加使用高速液相色谱法和分离用薄层色谱法纯化所获物质，借此能离析出可作为具有制癌活性化合物的、以式(I)或(II)表示的斯特莱拉马克啉。

在按照上述的分离、精制过程中，还获得一些，斯特莱拉马克啉以外的抗癌化合物，例如，格宁地马克啉[guidimacrin；J.Nat.Prod.1985，48(3)，440～445]、匹美利亚因子P₂(Pimeleafactor P₂；天然有机化合物讨论会讲演要旨集，27，734-741)、亚毒素A(Subtoxin A；天然有机化合物讨论会讲演要旨集，27，734-741)、ヒエラトキシン(huratoxin；天然有机化合物讨论会讲演要旨集，27，734-741)、单纯杆菌素(simplexin；Aust.Vet.J.，51(6)，325-326)等，所谓这些化合物是作为不同级分得到的，另外，使用紫外线吸收光谱、质子核磁共振谱、质谱等，通过分析确定这些化合物的结构。

另外，这些从狼毒中提取的是其他制癌化合物的格宁地马克啉、匹美利亚因子P₂等是已知的物质，这些已知物质在过去被认为对腹水型白血病的改善是有效的。但是，这些药物对白血病的作用与对原发性癌的制癌活性之间的关系，例如，像从肼基醌和争光毒素的例子容易理解那样，还不清楚，并且不知道这些化合物对原发性癌是否具有制癌活性。

根据本发明人等的研究结果，最新发现，格宁地马克啉、匹美利亚因子P₂即使对胃癌、肺癌和肝癌等原发性癌也具有很强的抑制作用。

在将本发明的斯特莱拉马克啉作为制癌剂使用的情况下和将格宁地马克啉和匹美利亚因子P₂作为原发性癌治疗剂使用的情况下，可以将它们照原样，或者可以将它们与常用的制剂载体一起，给动物和人服用。

作为斯特莱拉马克啉或格宁地马克啉，匹美利亚因子P₂的投药形态没有特别的限定，根据需要可以进行适当的选择。例如，可以作为片剂、胶囊剂、颗粒剂、细粒剂、散剂等口服剂，或者也可以作为注射剂、栓剂等非口服剂型。