[发明专利]血调节肽

说明书

本发明涉及具有血调节活性并可用于刺激骨髓生长及治疗病毒、真菌和细菌感染性疾病的新的肽。

有多种调节信使及修饰剂如集落刺激因子、干扰素及不同类型的肽具有调节骨髓生长的作用[Metcalf，Cell，43∶5（1985）;Baserga  R.，Foa  P.，Metcalf  D，Polli  EE（eds），Biological  Regulation  of  Cell  Proliferation（1986）;Nicola  et  al.，J.Cell  Physiol.128∶501（1986），Zoumbos  et  al.，Proyr  Hemat.1∶341  and  14∶201（1986）;Werner  et  al.，Experientia  42∶521（1986）]。20多年前，Rytomaa  and  Kivieniemi（Cell  Tissue  Kinet  1∶329-340（1968））、Rytomaa等人（Control  of  Cellular  Growth  in  Adult  Organisms  pp.106-138（1967））曾报导成熟粒细胞的提取物（粒细胞抑制素）在可特异地抑制复盖滑动培养物中的大鼠骨髓生长细胞增殖。后来他们证明这种分子量小于3，000道尔顿的因子能够诱导可移植大鼠粒细胞白血病的消退，并阻止人白血病细胞的生长。

Paukovits和其他一些研究者从大鼠骨髓细胞内提取了一种类似因子并证明它能抑制骨髓细胞对滴定的胸苷的摄入（Paukovits，W.R.，Cell  Tissue  Kinet  4∶539-547（1971）;Naturforsch37∶1297（1982））。1979年，Boll等人（Acta  Haematologica  6∶130，1979）证明了大鼠粒细胞提取物对培养物中人骨髓细胞的抑制作用，许多其他研究者则证明该粒细胞粗提取物能在体外抑制啮齿动物骨髓细胞中之g-CFUC和/或gm-CFUC的发育。

从理论概念上说，该称为粒细胞抑制素的生物学制剂应是一种作用于分泌它的同一组织的内源性细胞增殖抑制剂。发现从粗提取物中得到的这种物质没有种特异性，但具有很高的组织特异性，而且无毒并具有可逆的活性。

1982年，有人报道了一种合成的血调节五肽可于体外和体内选择性地抑制骨髓生长细胞，且似乎主要是作用于骨髓生长干细胞（CFU-gm）（参见Paukovits  et  al.，Z.Naturforsch  37∶1297，1982和美国专利4，499，081号）。据信该肽是以很小量见于骨髓提取物中的天然存在的粒细胞生长抑制因子。

1987年，Laerum等人报导该肽的氧化产物是靠二硫桥键形成的二聚体（HP-5）。该二聚体具有与单体相反的作用，即在体外可强烈地刺激人和小鼠CFU-gm集落形成，并在体内可向上调节小鼠骨髓生长细胞。欧洲专利申请87309806.5中提出要求专利保护该二聚体。

据报导，该二聚体可用于刺激骨髓细胞生长活性降低者的骨髓细胞生长，包括用于治疗骨髓损伤、粒细胞缺乏及因免疫抑制治疗以抑制组织排斥反应，即骨髓移植外科引起的骨髓功能降低在内的再生障碍性贫血。该二聚体也可用于在对肿瘤和病毒性疾病进行细胞静止化学治疗和放射治疗后促进骨髓的迅速再生。对于因骨髓损伤后缺乏免疫反应而发生严重感染的病人也有特殊的治疗价值。

我们现已发现，某些对骨髓生长细胞有刺激作用的新的合成肽可用于治疗和预防病毒、真菌及细菌性疾病。

本发明包括由下列式（Ⅰ）代表的肽，这些肽具有血液调节活性，可用于刺激造血机能并预防和治疗细菌、病毒和真菌感染性疾病。

这些肽用于因手术所致的骨髓抑制、AIDS、ARDS、先天性骨髓发育不良、骨髓和器官移植等各种临床状态引起的白细胞计数降低病人，使其恢复白细胞计数;保护白细胞减少病人免于遭受感染;治疗严重烧伤病人及改善因用某些细胞生命周期特异性抗病毒剂治疗骨髓移植病人，特别是患移植物抗宿主性疾病者所引起的骨髓抑制;以及治疗结核病人及动物的不明原因性发热。该肽也可用于治疗和预防病毒、真菌及细菌性感染性疾病，特别是处于免疫抑制和“正常”状态的念珠菌、疱疹及肝炎感染者。