[发明专利]雌激素/孕激素/抗孕激素的应用,其组合物和药盒

说明书

本发明涉及对雌性哺乳动物进行口服避孕，以及调节绝经前，绝经期前后和绝经后妇女之月经和/或减少不定期出血的雌激素合并抗孕激素或雌激素-孕激素合并抗孕激素的使用，含有它们的药物组合物和药盒。

虽然使用雌激素/孕激素结合形式的口服避孕药抑制排卵一直是对妇女进行可逆的药物生育控制的最有效措施，但因为使用这种方法进行长期避孕所造成的已知的有害成付作用(特别是对于40-44岁年龄组的吸烟妇女)，所以多年来一直试图建立以低雌激素剂量达到避孕的方法。

因此，在过去合用雌激素/孕激素口服避孕的30年里，一直在稳定地下调用于绝经前妇女口服避孕目的和绝经后妇女之雌激素替代治疗目的的每日雌激素给药剂量。如EP-A-0253,607中公开了(作为优选实施方案)给绝经前妇女每日口服含1mg 17β-雌二醇和0.075mg左旋甲基炔诺酮的片剂，共用23或24(23-26)天，其后5或4(2-5)天“无药丸”或给“空白药丸”(每周期共28天)的口服避孕方法(该文献公开的所有内容均列为本文参考文献)。

与此同时，虽然孕激素成分的量也稍有降低，但降低的促雄性特征仍处于优势。另外，已以多种用药方法制成了这些可接受的配方，包括单相的和多相的。结果，如今的口服避孕药就雌激素相关凝血病症的发生率和严重性，以及保持循环中高密度脂蛋白胆固醇水平的更“亲脂的”孕激素的聚积效应来说要安全得多(参见Spellacy WN et al.，“Am.J.Obstet Gynecol”1980；137，109；Scott J’Z et al，“Fertil Steril”1987，30：141；Mishell，DR Jr.et al.，“J.Report Med，”1990，35(supp1.4)：447-481；Speroff I.，“Contemp.Obstet.Gynecol”1991，36：65；Meilis GB et al.，“Contraception”1991，43，23；Stamplfer MJ，Willett WC et at.，“Am.J.Obstet.Gynecol.”1990，163：285)。

口服避孕药配方的这一进展在欧洲最为突出，并且已扩展到美洲等地。事实上，有关每日服用只含有20-35μg雌激素的口服避孕药丸的大量资料已推动食品与药物管理局生育与母体保健药物咨询委员会同意将低剂量口服避孕药用于绝经期前后(如35-50岁)的健康不吸烟妇女〔参见Mishell(1990)和Speroff(1991)，出处同上；U.S.Food and Drug Administration，AdvisoryCommittee on Maternal and Reproductive Health，1989，Rockville，Maryland；and Rosenberg，L.et al.，JAMA 1985，253：2965〕。在日本，现已第一次发展了符合安全和有效性标准的口服避孕药，在一年左右时间内即可预见医生和病人的一般可利用性。

当考虑降低口服避孕药中本来已较低的雌激素-孕激素的每日给药剂量时，主要涉及两个问题：(1)保持避孕效果；和(2)避免在控制子宫内膜出血中造成进一步损坏。鉴于现已证明即使可得到的最低剂量口服避孕产品仍可有持久避孕效果，所以随着雌激素/孕激素剂量的降低，已从总体上增加了出血控制问题的发生率，后者本身表现在突破性出血(最终流出或沾污)或在“无药丸”的一周内戒除经闭(预期的月经)(参见Gray，RH.“Endometrial Bleeding and Steroidal Contraception”；Diczfalusy E.Fraser RS，Webb FTE(Eds.)，Bathe，England：pittman press；1990：14-19，and Cullbey G.et al.，“Contraception 1982，26：229)。

本发明的目的是解决在口服避孕和激素替代治疗中同时给予雌激素和孕激素时出现的与降低每日雌激素和/或孕激素剂量有关的出血控制问题。

本发明的另一个目的是提供一种以超低雌激素和/或孕激素口服剂量使雌性哺乳动物实现避孕的方法。

本发明的另一个目的是提供一种允许发生正常月经并调节其来潮的方法。

本发明的另一个目的是提供一种自身给药的方法。

本发明的另一个目的是提供一种去掉与常规或低口服剂量雌激素-孕激素口服避孕或激素替代治疗相关之付作用的方法。