[发明专利]4-羟基-2-甲基-N-2-啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧的衍生物及其制备方法

说明书

本发明涉及4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-12-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧的衍生物及其制备方法。

非甾体抗炎镇痛药物对胃肠道的刺激和引起溃疡是最为普遍的不良反应。4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1一二氧(即炎痛喜康Piroxicam)为非甾体抗炎镇痛药(U.S.Patent 3591584)，它用于治疗风湿和类风湿性关节炎。但口服之后刺激胃肠道，引起不良反应。为克服这种不良反应，国外近年来对此类药物分于修饰，相继推出一系列结构修饰物。如意大利SPA抗生素公司的Cinnoxicam；意大利ChiesiPharma SPA公司的Piroxicampivalate；瑞士Roche药厂的Tenoxicam；美国Pfizer公司的Ampiroxicam等，意在减少对胃粘膜刺激性，提高耐受性。

发明者根据“在同一物质分子中，包括两个或几个具有相同药理作用的基本结构常是获得治疗效能高、毒副作用低的新药”这一原则，采用在4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧<炎痛喜康>母体结构中引入具有抗炎和抗溃疡活性的人体必需的微量元素锌、铜，做为具有相同药理作用的第二组份。由于锌、铜具有抗关节炎活性，而锌又具有对人体组织修复作用和抗溃疡的特点，所以这不仅可使前体药物无游离羟基，减少对胃粘膜的刺激性，又有利于溃疡愈合，从而可降低口服此类药物对人体的不良反应。

本发明的目的是在于提供一个新的4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧的衍生物，它具有抗炎活性，可用作治疗关节炎的药物，当口服此药时，可减少对胃粘膜的刺激性，并有利于溃疡愈合。

本发明的另一目的是提供一个制备4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧之衍生物的方法。

根据这一发明，提供了以通式(1)表示的4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧的衍生物：式中M²⁺表示二价金属离子，而所述的金属离子为锌、铜、镁。当M²⁺是锌时，为物理-化学性质稳定的非吸湿性晶体。

本发明的化合物可以采用以下的制备方法：将4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧<即炎痛喜康Piroxicam>溶于氨水，再与金属盐反应，静置结晶，即得通式(1)所表示的化合物。所述的金属盐为盐酸盐MCl₂(III)，或醋酸盐M(OAC)₂(IV)或硫酸盐MSO₄(V)，式中的M表示为锌或铜或镁。

本发明所用的氨水溶剂，可使4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧的烯醇-吡啶内鎓两性离子离于化，(其内鎓两性离子结构为见E.Bernhard et.al.Ar zneim—Forsch 34(6)647—648 1984)，进而与金属盐反应，形成4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧的金属盐沉淀，从而避免重排反应(见Minjoong Yoon et.al Inorg Biochem 41，53-561991)的发生和络合物(见cini Renzo et.al Inorg chem 29，5197—5200 1990)的形成。

本发明以4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧(II)为原料，与金属的盐酸盐(III)、醋酸盐(IV)、硫酸盐(V)反应，采用醋酸盐为最好。以氨水为熔剂，所用氨水的浓度为10％-28％，适宜浓度为25％-28％。反应温度为20℃-80℃，以适宜温度35℃-70℃为好。摩尔比：4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧∶金属盐为2∶1至1∶2，适宜配比为2∶1.2至2∶1.6。反应时间为20-30分钟，放置2—3天，静置结晶，所得产物容易分离，经过滤、水洗、干燥即可得通式(I)所表示的化合物。

本发明结合实施例进一步加以详细说明：

实施例1