[发明专利]新型β-氨基酸衍生物

说明书

本发明涉及二肽单元Gly-Asp的等排物的β-氨基酸衍生物。本发明的化合物是具有抗血栓形成活性的假肽。具体地说，这类化合物之所以著名，就在于它们能抑制纤维蛋白原结合到血小板上的纤维蛋白原受体（糖蛋白GP  Ⅱ  b/Ⅲ  a）。

血栓形成过程中决定性的一步是纤维蛋白原分子使血小板交联。这一步的要求是兴奋剂如凝血酶或二磷酸腺苷（ADP）对血小板的活化。这种活化引起细胞膜结构调整，其结果是GP  Ⅱ  b/Ⅲ  a以活性形式暴露出来。

GP  Ⅱ  b/Ⅲ  a属于称为integrins的结合受体家族。除纤维蛋白原外，GP  Ⅱ  b/Ⅲ  a的进一步配体是fibronectin，vitronectin和vonWillebrand因子。这些配体在止血过程中起着重要作用，在这一过程中它们引起血小板粘合和凝聚。这些相互作用的特定治疗性抑制可能对血栓形成过程中的一个决定性步骤有影响。纤维蛋白原及其它配体的结合，是由肽序列Arg-Gly-Asp（RGD）引起的（RuoslahtiE.，Pierschbacher  M.，Cell  1986，44，517-18）。

纤维蛋白原在其γ链C-末端上还有一个对纤维蛋白原受体有亲合力的肽序列（His-His-Leu-Gly-Gly-Ala-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val）。含有这些序列的小合成肽可能抑制纤维蛋白原、fibronectin、vitronectin和von  Willebrand因子与GP  Ⅱ  b/Ⅲ  a的结合，因而也可能抑制血小板凝聚（Plow等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA  1985，82，8057-61;Ruggeri等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA  1986，5708-12;Ginsberg等人，J.Biol.Chem.1985，260，3931-36;Gartner等人，J.Biol.Chem.1987，260，11，891-94）。

本发明提供假肽Arg-Gly-Asp类似物，其中Gly-Asp单元由β-氨基酸的衍生物代替，且其中Arg在多数情况下由一种苄脒羧酸代替。这种新型假肽抑制血小板凝聚和血栓形成。

因此，本发明涉及呈游离形式或盐形式的化学式Ⅰ的假肽

式中R₁是化学式-COOH、-COOM或-COO（C₁-C₄）烷基的基团，轻好是-COOH，其中

M是碱金属或碱土金属原子，较好是Li，

X是-CH₂-，-CH＝，-CO-，-C^*HOH-或-C^*HO（（C₁-C₄）烷基）-，较好是-CH₂-，

或者也较好的是，X和R₁合在一起成为一个

Y是-（CH₂）_m-，＝CH-或-NH-，较好是-（CH₂）_m-且m是1或2，较好是2

A或者是如下化学式的基团

式中D是氢，一个保护基团Z或一个通过其羰基键合的α-氨基酸，

R₂是如下化学式的基团

式中n是3或4，且

t是0或1

或者

A是如下化学式的基团

式中k是3，4，5或6，

0是3，4或5，且

P是0，1或2，较好是1

B或者是如下化学式的基团

式中q是1或2，较好是1，且

R₃是（C₁-C₄）烷基，（CH₃）₂CH-，叔丁基，1-金刚烷基，三甲基甲硅烷基，1-萘基，苯基，3-吲哚基或（C₁-C₄）烷氧基苯基，较好是（CH₃）₂CH，（C₁-C₄）烷氧基苯基（如对甲氧基苯基），或1-金刚烷基，尤其是（CH₃）₂CH，或者

B是如下化学式的基团

式中r是0，1或2，较好是0，且