[发明专利]含有活性物质flezelastin及其相关结构的剂量气雾剂

说明书

D-18024是一种酞嗪酮的衍生物，其具有抗过敏和抗组胺活性，参阅DE-OS        36        34        942。

D-18024具有以下结构：

与D-18024相应的该碱的国际非专卖药命名为flezelastin。D-18024可由不同的方式服用进入人体，例如口服或吸入的方式，吸入方式较口服优越，因为与口服比较，通过吸入的方式，较高的活性物浓度可达到局部，即肺内，而且显效较快，预期副作用的报道较少。目前酞嗪酮衍生物这类物质因其强烈的苦味而不能被吸入。令人惊奇的是D-18024不具这种强烈的苦味，并可使用flezelastin的其他盐以及其他酞嗪酮衍生物的可用盐，并选择性地加入调味剂。

目前传统气雾剂的一个缺点是含有氯化和氟化的烃类，如推进剂，它被怀疑参与地球臭氧层的破坏。

本发明的目的是具有可接受味道的剂量醇类，它包含flezelastin或它的生理用盐，或不显示其缺点的酞嗪酮类。所有生理无毒离子都可用作盐的形成成份，例如可用无机强酸的阴离子，如盐酸盐，硫酸盐和磷酸盐，也可用有机酸的阴离子，如乙酸盐，葡萄糖酸盐，苹果酸盐。

这种剂量气雾剂便于患者携带和使用，另一个优点是患者已熟知它们的用法，而且，从压力容器中放出后的气雾中的微粒大小分布最适于达到肺脏的深部区域，因为如果期望达到最佳效疗的话，有效物质必须达到这些区域。

D-18024的一种剂量气雾剂，其不参与地球臭氧层破坏的推进剂气体混合物，可通过D-18024悬于1，1，1，2-四氟化乙烷（＝TG134a）或2H-六氟丙烷（＝TG227）或它们的混合物，并选择性地加入其他物质，如乙醇、戊烷、异戊烷、新戊烷、丙烷、丁烷、1-丁烷、二甲基醚，1，1，-二氟乙烷、异丙醇、丙酮、正丙醇、丙烯、甘醇、乙酸乙酯中得到。

具有其它的酞嗪酮衍生物的剂量气雾剂可加入相同的推进剂气体和相同的辅助物质制得。

有效物质如D-18024的悬浮剂可在常压下起作用，但常压下悬浮介质必须被冷却至低温（如-35℃至-55℃）或在压力容器中常温下（15-25℃）起作用。

D-18024的悬浮剂是被简化的，其剂量阀的作用被改进，而且当加入以下一种或几种物质后，未观察到此配方微粒体积的增大：

天然油，如玉米油、橄榄油、棉籽油、向日葵油，

山梨聚糖三油酸酯（Span85）

山梨聚糖单油酸酯（Span80）

山梨聚糖单月桂酸酯（Span20）

聚氧化乙烯（20）山梨聚糖单月桂酸酯（Tween        20）

聚氧化乙烯（20）山梨聚糖单油酸酯（Tween        80）

卵磷脂（Epikwron200）

油酰聚氧化乙烯（2）醚（Brij        92）

硬脂酰聚氧化乙烯（2）醚（Brij        72）

月桂酰聚氧化乙烯（4）醚（Brij        30）

油酰聚氧化乙烯（2）醚（Genapol        0-020）

环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物（Plwronics^R）

油酸

合成卵磷脂

二乙烯基甘醇二油酸酯

四氢糠基油酸酯

油酸乙基酯

肉豆蔻酸异丙基酯

甘油酰三油酸酯

甘油酰单月桂酸酯

甘油酰单油酸酯

甘油酰三油酸酯

甘油酰单蒽麻酸酯

丙烯甘醇单硬脂酸酯

丙烯甘醇二硬脂酸酯

十六醇

十八醇

聚乙二醇400

氯化十六基吡啶

山梨聚糖倍半油酸酯

油醇

肉豆蔻醇

聚氧化乙烯（25）-甘油酰三油酸酯（Tagat^RTo）

聚氧化乙烯（30）-甘油酰单油酸酯（Tagat^Ro）

聚氧化乙烯（20）-甘油酰单油酸酯（Tagat^Ro2）

聚氧化乙烯油酸酯（Atlas        G5507）

聚氧化乙烯（20）-山梨聚糖倍半油酸酯（Tween^R83）

聚氧化乙烯（20）-山梨聚糖三油酸酯（Tween^R85）