[发明专利]德氟卤兰的合成

说明书

本发明涉及的是吸入麻醉剂德氟卤兰（desflurane）的一种新的合成路线。

Desflurane，即1，2，2，2-四氟乙基二氟甲基醚（CF₃CHFOCHF₂）是目前正待管理部门批准投放美国市场的一种吸入麻醉剂。Desflurane作为吸入麻醉剂使用已被Terrell在美国专利4，762，856（1988年8月9日颁发的）中要求保护。Desflurane最初在Russell等人的美国专利3，897，502（1975年7月29日颁发的）的实施例ⅩⅪ中披露，该专利的目的在于提供一种氟化醚的方法以制备一般用作溶剂、脱脂剂等的化合物。

Desflurane作为吸入麻醉剂，由于它的快速的恢复性和相当低的代谢作用，特别是在对门诊患者的处置中，已具有商业化潜力。因此，致力于找到它的最佳合成法是值得考虑的。

制备Desflurane的一种方法是首先将三氟乙醛甲醇半缩醛（fluoral methyl hemiacetal）转化成1，2，2，2-四氟乙基甲基醚（CF₃CHFOCH₃），然后将其氯化生成具有化学式为CF₃CHFOCHCl₂）的化合物。将得到的化合物用HF在五氯化锑存在下氟化。例如，参见German offen，2，361，058（1975）。这是一种复杂的，昂贵的过程，并不适合工业化规模。

最近，大量制备desflurane的方法已被授予专利。Halpern等人的美国专利4，855，511（1989年8月8日颁发的）披露了通过将具有化学式CHCI₂OCHCLCOCL的化合物与四氟化硫在高温的条件下反应制备desflurane的方法。Halpern等人的美国专利4，874，901（1989年10月17日颁布的）披露了一种在高温高压和无溶剂的条件下通过用氟化钠或钾反应氟化氯-氟醚中与醚氧原子相邻的碳原子上的氯的方法。通过这种方法将isoflurane（CF₃CHCL-CHF₂）转化成desflurane。

在Robin等人的美国专利4，972，040（1990年11月20日颁发的）中，三氟乙醛甲醇半缩醛，CF₃CH（OH）OCH₃，与对-甲苯磺酰氯反应形成相应的甲苯磺酸酯。然后通过与氟化剂反应除去甲苯磺酸酯基从而形成CF₃CHFOCH₃。氯化该化合物的甲基，最好用氯气，接着再与氟化剂反应将该化合物转化成desflurane。

Robin等人的美国专利5，015，781（1991年5月14日颁发的）披露了一种通过用三氟化溴直接氟化isoflurane（CF₃CHCLOCHF₂）形成desflurane的方法。Cicco的美国专利5026924（1991年6月25日颁发的）披露了一种desflurane的低温制备方法，该方法包括在含有五氯化锑单独或与三氯化锑结合作为催化剂存在的情况下将isoflurane与氟化氢反应。

尽管这些方法都是合适的，但都可对其涉及的大量细节进行改进。例如，利用四氟化硫的合成方法是不利的，因为四氟化硫并不能从市场上得到且被认为毒性很大。由isoflurane生成desflurane的方法的缺点是isoflurane的制备根据下列反应进行

其中所用的三氟乙醇是很昂贵的以及氯化二氟甲烷被认为不利于周围环境。

因此，存在一种对效率高的，利用相对廉价的起始物质，以及环境可以接受的desflurane的合成的需要。本发明正是提供了这样一种方法。

Desflurane是这样制备的：将六氟环氧丙烷与甲醇反应形成2-甲氧基四氟丙酸甲酯，然后水解成相应的酸。将该酸脱羧形成1，2，2，2-四氟乙基甲基醚，然后氯化形成1，2，2，2-四氟乙基二氯甲基醚。通过常用的氟化作用进行醚的氟-氯交换生成desflurane。

根据本发明，利用六氟环氧丙烷