[发明专利]阿糖胞苷十八烷基磷酸盐硬胶囊

说明书

本发明涉及用作口服抗白血病药物的阿糖胞苷十八烷基磷酸盐(4-氨基-1-β-D-阿糖呋喃-2(1H)-嘧啶酮-5′-(十八烷基磷酸钠)的硬胶囊。

阿糖胞苷十八烷基磷酸盐(以下称COP)载于美国专利Nos.4812560和5049663等。阿糖呋喃胞苷-5′-磷酸(Ara-CMP)胶囊叙述于美国专利№.4542021。在这些药物制剂中，加入了马铃薯淀粉和乳糖以制备胶囊。

当试图将COP制成口服制剂如胶囊等时，常规的方法是将淀粉和乳糖加入其中，加入淀粉和乳糖的量应相当大；当需要服用治疗所必需剂量的COP时，由于可分散性差，制剂规格增加得难以口服COP制剂。另外，为使胶囊可适当地崩解，必须加入大量的淀粉和乳糖，以致破坏了COP的稳定性，生成了分解产物。在这种情况下，遇到了COP含量降低等问题。此外，COP在pH低于4的酸性溶液中有极其微小的溶解性。COP压成片剂或装入胶囊，其缺点是在酸性溶液中崩解极其缓慢。考虑到胃中生理pH，希望能提供即使在酸性环境中也易于崩解的药物制剂。

本发明的目的是提供硬胶囊，它使COP有优良的稳定性，即使在酸性溶液中也不会损坏其崩解性。

本发明者经广泛的研究，了解是否向COP中加入各种添加剂可以得到良好的崩解和稳定这两种性质。因而发现作为崩解剂的高分子化合物，特别是选自低取代的羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠，部分预凝胶化的淀粉和交联的聚乙烯吡咯烷酮等高分子化合物加到COP中，可得到对COP有良好稳定性的具有良好崩解性的硬胶囊。还发现加入碱会进一步改善稳定性。因而完成了本发明。

所以，本发明涉及的阿糖胞苷十八烷基磷酸盐硬胶囊包含有(1)阿糖胞苷十八烷基磷酸盐，(2)作为崩解剂的高分子化合物，(3)一种碱。

下面详述本发明。本发明中作为崩解剂的高分子化合物，只要是崩解剂并且是药剂学中可接受的任何高分子化合物均可使用。这样的高分子化合物例如有化学改性的淀粉，纤维素衍生物，聚乙烯吡咯烷酮衍生物等。具体的实例包括有：低取代的羟丙基纤维素，羧甲基淀粉钠，部分预凝胶化淀粉，交联的聚乙烯吡咯烷酮，交联的羧甲基纤维素钠，羟丙基淀粉等。在这些高分子化合物中，优选的是低取代的羟丙基纤维素，羧甲基淀粉钠，部分预凝胶化的淀粉和交联的聚乙烯吡咯烷酮，而更为优选的是低取代的羟丙基纤维素，羧甲基淀粉钠和部分凝胶化的淀粉。

用于本发明的高分子化合物范例的低取代的羟丙基纤维素是以低取代程度被羟丙基取代的纤维素，可以是在日本药典(1986)收载的一种，其羟基的丙基化率为7-16％。羧甲基淀粉钠是水溶性淀粉型的高分子化合物，可以是在日本药典(1986)中“药物成分标准”未曾收载的一种，优选的羧甲基取代程度大约为0.3-0.5。

部分预凝胶化淀粉是在日本药典(1986)中“药物成份标准”未曾收载的转变成a-型的淀粉。

交联的聚乙烯吡咯烷酮是指一种交联的水不溶性的乙烯吡咯烷酮的高分子化合物。市场有售，商品名例如是Kollidon CL(BASF)。

交联的羧甲基纤维素是指部分地自交联的羧甲基纤维素钠，例如是交联羧甲基纤维素钠。

羟丙基淀粉是指淀粉的羟丙基醚，特别是例如在日本药典(1986)的“药物成分标准”中未收载的一种。

这些高分子化合物作为崩解剂加入到COP中的量，以1重量份的COP计，通常大约为0.5到4重量份，优选为1到3.5重量份，更为优选的是1.3-3.0重量份。崩解剂可以单用或两个或多个合用。

本发明所用的碱，无特殊限制，只要是在医用上可用作添加剂的碱均可使用。具体的实例包括有碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，氢氧化钠，氢氧化钾等。这些碱可以单用也可以两个或多个合用。一般优选使用的是碳酸钠或碳酸钾。加到COP中的碱量，若以1重量份的COP计，一般大约为0.002到0.3重量份，优选为0.005到0.2重量份，更为优选的是0.007到0.07重量份。

装入本发明的硬胶囊中成分的比例如下：COP大约为5到50％(重量/重量)，优选为10到47％(重量/重量)，更为优选的是20到40％(重量/重量)；作为崩解剂的高分子化合物为10到80％(重量/重量)，优选为15到75％(重量/重量)，更为优选的是30到70％(重量/重量)；碱为0.1到8.0％(重量/重量)，优选为0.2到4.0％(重量/重量)。用其它的添加剂加以平衡，这些添加剂用量大约为0到84％(重量/重量)，优选为1到74％(重量/重量)。