[发明专利]环烷基和杂环基取代的咪唑基丙烯酸衍生物

说明书

本发明涉及环烷基和杂环基取代的咪唑基丙烯酸衍生物，其制备方法及其在药物中的用途，特别是用作抗高血压剂和抗动脉粥样硬化剂。

已知血管紧张肽原酶即一种蛋白水解酶在体内由血管紧张肽原切下十肽血管紧张肽Ⅰ，而后该十肽本身在肺、肾或其他组织中降解为抗高血压的八肽血管紧张肽Ⅱ。就升高血压而言，血管紧张肽Ⅱ的各种效应，例如，血管收缩、肾中Na⁺潴留、肾上腺中醛甾酮的分泌及交感神经系统的紧张性增强具有协同效应。

此外，血管紧张肽Ⅱ具有促进细胞生长和繁殖的性质，例如，心肌细胞和平滑肌细胞，这些细胞在各种疾病（如高血压、动脉粥样硬化和心机能不全）中的生长与繁殖速度加快。

介入血管紧张肽原酶-血管紧张肽体系（RAS）的可能的方法除了抑制血管紧张原酶活性外，还有抑制血管紧张肽转化酶（ACE）活性及阻断血管紧张肽Ⅱ受体。

对血管紧张肽Ⅱ受体具有阻断作用的咪唑基衍生物公开在EP403，159A2和EP  425，211A1公开文本中。

本发明涉及通式（Ⅰ）的环烷基和杂环基取代的咪唑基丙烯酸衍生物及其盐

其中

R¹代表各自具有至多8个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，它们是未取代的或被具有3至6个碳原子的环烷基取代，或者代表具有3至8个碳原子的环烷基，

R²代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或五氟乙基，或代表具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，或代表具有6至10个碳原子的芳基，

R³代表具有3至8个碳原子的环烷基、或具有3至8个碳原子和至多3个杂原子的杂环基，这些杂原子为S、O或N-A，其中，

A代表氢或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，

n代表整数0、1、2、3或4，

R⁴代表氢、具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，或代表苯基，

R⁵代表下式基团：

其中

R⁶代表氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、羟基、三氟甲氧基、各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，

R⁷代表羧基、或具有至多6个碳原子的直链或支链烷氧羰基、或被C₁-C₄烷基化的四唑基。

本发明化合物也可以以其盐的形式存在。通常，本文所说的是与有机或无机碱或酸形成的盐。

在本发明范围内，优选生理学上无害的盐。环烷基和杂环烷基取代的咪唑基丙烯酸衍生物的生理上无害的盐可以是本发明化合物与无机酸、羧酸或磺酸的盐。特别优选例如与下列酸的盐;盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸。

生理上无害的盐还可以是带有游离羧基的本发明化合物的金属盐或铵盐。特别优选例如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐、及由氨或有机胺衍生的铵盐，所述有机胺如乙胺、二或三乙胺、二或三乙醇胺、二环己胺、二甲氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸或乙二酸。

本发明化合物可以立体异构形式存在，它们之间的关系或者是互为镜像（对映体）或者不互为镜像（非对映体）。本发明涉及对映体及非对映体或其各自的混合物。外消旋形式正象非对映体一样可以按照已知方法拆分为立体异构的单一组分[参见E.L.Eliel，Stereochemistry  of  Carbon  Compounds，McGraw  Hi  ll，1962]。

通常，杂环烷基代表具有至多2个杂原子的5至6员环，杂原子选自N、S、O或NH基或N-C₁-C₆-烷基，例如，二硫戊环基、吡喃基或哌啶基。优选二硫戊环基或吡喃基。

优选的通式（Ⅰ）化合物及其盐是，

其中：

R¹代表各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，它们是未取代的或被环丙基、环丁基、环戊基或环己基取代，或代表环丙基、环戊基或环己基，

R²代表氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、五氟乙基或具有至多6个碳原子的直链或支链烷基，

R³代表环丙基、环戊基、环己基、环庚基、二硫戊环基或吡喃基，

n代表整数0、1、2或3，