[发明专利]芳乙胺和取代的芳乙胺的制备方法

说明书

本发明公开了一种通过氢化还原（α-氯-α-肟基）乙酰苯和取代的（α-氯-α-肟基）乙酰苯制备芳乙胺的方法。

取代和未取代的芳乙胺是重要的工业用化学中间体。它们用于制备药物活性化合物，且在某些情况下它们本身就是药物活性物。例如苯乙胺和对-羟基苯乙胺（酪胺）有拟交感（释放肾上腺素）作用。酪胺也是麻醉剂的一个成份，可用作制备其它药物活性化合物或组合物的中间体或代用品。酪胺盐酸盐是用于制备降脂苯酰，一种抗胆甾醇剂的重要的药用中间体。羟基酪胺（3-羟酪胺）是重要的药物神经抑制传递剂。它是Dopastat和盐酸多巴胺中的活性成份，也是自然界存在的降肾上腺素的直接母体的代表。

因为芳乙胺的重要性，关于它们的合成是众所周知的，其中有：U.S.

Patents  1，995，709;2，567，906;2，505，645;2，784，228;and  3，966，813;Journal  of  Medicinal  Chemistry，vol.25，p.1442（1982）;J.Chem.Society，Vol.95，p.1127（1909）;J.Amer.Chem，Society，Vol.55，p.3389（1933），and  Hakko  Koqaku  Kaishi，Vol.55（2），pp.68-74（1977）.

美国专利5，041，699（转让给Hoechst  Celanese  Corporation）描述了由乙酰苯合成芳乙胺的方法。乙酰苯首先转化成α-肟基乙酰苯，然后氢化成芳乙胺。

待审批的美国专利申请07/630，127（申请日1990年12月19日）描述了在含水反应介质存在下通过氢化还原α-肟基乙酰苯合成芳乙胺盐酸盐的方法。

人们对改进的、低成本地制备芳乙胺的方法，最好从易得的原料或可方便且经济制得的原料如（α-氯-α-肟基）乙酰苯制备苯乙胺的方法仍频感兴趣。（α-卤代-α-肟基）乙酰苯的合成是已知的。例如美国专利申请书07/801，999（1991年12月3日递交）描述了4-羟基（α-氯-α-肟基）乙酰苯（N，4-二羟基-α-氧代苯乙酰亚胺氯）。类似4-羟基（α-氯-α-肟基）乙酰苯的化合物对用氢化铝锂还原（按H.Brachwitz，Zeischrift  ful  Chemie’Vol.14（7），268（1974））生产芳氨乙醇盐酸盐是已知的。

本发明包括一种由（α-卤-α-肟基）乙酰苯直接制备芳乙胺及其盐酸盐的方法。该方法包括：

（a）提供下式（Ⅰ）的（α-卤-α-肟基）乙酰苯

式中X是选自F，Cl，Br或I的卤化物;Ar是未取代或取代的苯基或萘基，取代基选自：氨基，烷氨基，二烷氨基，羟基，烷氧基，烷基，苯基苄基，磺酸基，亚磺酸基，其中烷基是支化或非支化的C₁-C₈烷基，所述的烷基、苯基和苄基的任一个都可任选用一个或多个选自氨基、羟基、磺酸基和亚磺酸基的取代基取代且所述的苯基和苄基的取代基任选用C₁-C₈烷基或C₁-C₈烷氧基或两者取代;

（b）将步骤（a）中的乙酰苯化合物与氢气在基本上无水的有机酸溶剂中：在基本无水条件下和在含载于惰性载体上的过渡金属催化剂存在下进行反应，以消耗5当量的氢气;和

（c）除去催化剂并分离芳乙胺。

反应步骤最好是在同一容器中进行。

本发明在一实施方案中提供一种按方案1所述的直接转化（α-卤-α-肟基）乙酰苯成芳乙胺的方法：

其中X和Ar定义同上。作为举例，当X是Cl和Ar是4-羟苯基时，原料化合物是4-羟基（α-氯-α-肟基）乙酰苯（下述的式2），产品是酪胺盐酸盐。

方案Ⅰ的反应是催化氢化反应且在最好能溶解式Ⅰ化合物的有机酸溶剂中进行。式Ⅰ化合物在该介质中的浓度通常在约5-30%（重量），典型约10-20%（重量），优选12-15%（重量）。该酸溶剂是有机酸如乙酸，丙酸，丁酸，戊酸等。然而在上述步骤（b）中所选的酸必须是基本无水的，氢化条件必须是基本无水分的。术语“基本无水”是指在溶剂中限制水含量小于1%（重量）这样的无水酸可商购。基本无水分的条件通常通过维持惰性气氛来达到，这对本领域技术人员是公知的。维持惰性气氛也有助于安全操作，因为一些反应混合物在空气或氧气存在下是易燃的。此外，氧气也可能使催化剂失活。