[发明专利]制备1,3－二[(4－氯苯亚甲基)氨基]胍氢溴酸盐的方法

说明书

本发明涉及一种抗球虫病药物1，3-二〔(4-氯苯亚甲基)氨基〕胍氢溴酸盐的制备方法。

1，3-二〔(4-氯苯亚甲基)氨基)胍氢溴酸盐具有下列结构：

化合物(1)是一种养殖业抗球虫病药物，广泛用于鸡、兔饲养中球虫病的防治。

化合物(1)通常采用两种路线制得：一.用氯气与氰化物作用生成氯化氰，由氯化氰生成二氨基胍，进而与对-氯苯甲醛缩合，二.用氨基硫脲为原料生成二氨基胍，进而与对-氯苯甲醛缩合。

关于用氨基硫脲为原料制备化合物(1)的方法基本分为三步：1.用氨基硫脲与溴乙烷反应生成硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐：2.硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐与水合肼反应生成二氨基胍氢溴酸盐(III)：3.二氨基胍氢溴酸盐(III)与对-氯苯甲醛缩合生成化合物(I)：美国专利(USP 3980705)所述的方法在制二氨基胍氢溴酸盐时总是有三氨基胍氢溴酸盐生成。这样就使得在第三步反应制备化合物(I)时，有1，2，3-三〔(4-氯苯亚甲基)氨基〕胍氢溴酸盐作为副产物生成，结果使产率降低，并增加了纯化的步骤。

另外在制备二氨基胍氢溴酸盐一步中，放置反应后，需将反应体系中的水蒸出，以往的方法是在减压下进行蒸馏。

本发明的目的在于提供一种产物纯度高，设备简单的制备1，3-二〔(4-氯苯亚甲基)氨基〕胍氢溴酸盐的方法。

本发明所提供的制备1，3-二〔(4-氯苯亚甲基)氨基)胍氢溴酸盐的方法，其步骤为：

1.将氨基硫脲溶于乙醇，加入溴乙烷后加热回流生成硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐(II)，

2.将硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐(II)与水合肼反应，生成二氨基胍氢溴酸盐(III)，

3.将二氨基胍氢溴酸盐(III)与对-氯苯甲醛进行缩合反应生成1，3-二〔(4-氯苯亚甲基)氨基〕胍氢溴酸盐(I)，

其特征在于由化合物硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐(II)与水合肼反应生成二氨基胍氢溴酸盐(III)的第二步中，水合肼的加入量为：硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐∶水合肼＝2∶1(重量)，从而避免和减少三氨基胍的生成，二氨基胍氢溴酸盐的产率达76％以上，提高了目的产物(I)的产率和纯度。

本发明在制二氨基胍氢溴酸盐的蒸出水的操作中，采用常压蒸馏，这小仅减少能耗，降低对设备的要求，而且使反应收率提高。另外，本发明在制二氨基胍氢溴酸盐(III)一步反应中，当用水溶解硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐(II)时，水的用量为：硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐(II)∶水＝1kg∶1.5L，这样既能保证使化合物(II)充分溶解，又能使反应时间缩短。

本发明与现有技术相比具有如下优点：

在制备1，3-二〔(4-氯苯亚甲基)氨基〕胍氢溴酸盐(I)的关键步骤二氨基胍氢溴酸盐(III)的合成一步中，控制水合肼的用量，使副产物三氨基胍的生成降低，另外，在二氨基胍氢溴酸盐(III)合成一步的蒸出水操作中，采用常压蒸馏。在用水溶解硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐(II)时，控制水的用量。采用本发明制备化合物(I)，产品纯度高，能耗低，收率高，设备简化，有利于扩大生产和降低生产成本。

实施例1：