[发明专利]阿尔加托品烷在药物制备中的应用

说明书

本发明涉及的是阿尔加托品烷(アルガトロバン)在眼科领域中的新用途。更详细地说，本发明涉及的是关于阿尔加托品烷防止前房内血纤维蛋白形成的作用的利用。

所谓的阿尔加托品烷是如下通式：

〔化学式3〕所示的(2R，4R)-4-甲基-1-〔N²-((RS)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰基〕-2-哌啶羧酸水和物的俗称，该化合物属于N²-芳基磺酰基-L-精氨酸酰胺类。

阿尔加托品烷如在特愿昭54-88786号中所记载，是一种具有过去药物中，从来没有的全新作用机制的选择性的抗凝血酶性物质，即，在阿尔加托品烷的作用机制中，由于阿尔加托品烷的三条足构造而与凝血酶的活性部位成立体的结合，所以含有选择性地阻止凝血酯的作用。正因如此，阿尔加托品烷能够强有力地阻止凝血酶的如下三个主要作用：(1)血纤维蛋白的生成作用，(2)由于第Ⅷ因子的活化血纤维蛋白的稳定化作用，(3)血小板凝集作用。其结果可知，阿尔加托品烷，在临床上可用于改善因慢性动脉堵塞而引起的四肢溃疡、安静时疼痛和冷感。

本发明者们，着眼于阿尔加托品烷的上述独特的作用机制，对于有关阿尔加托品烷的慢性动脉堵塞症之外的用途，进行深刻研究的结果，成功地完成了下面详细描述的发明。

在视网膜和玻璃体的手术，白内障手术和青光眼手术等的眼内手术之后，术后前房内血纤维蛋白形成现象屡屡可见，而且这是进行良好的术后管理上面应当避免的极端重要的问题。例如，在眼内晶状体插入的手术之后发生血纤维蛋白形成时，不仅仅是视力恢复趋于恶化，而且还会有向并发青光眼之类严重的病态发展的危险性。另外，玻璃体手术后的血纤维蛋白形成使术后的眼底检查难于进行，因此妨碍对于眼底疾病的妥当处置或治疗，而且血纤维蛋白形成，也可能成为前部网膜玻璃体增殖之类难治性病态的原因。

由此背景看来，防止术后的血纤维蛋白形成的事宜是极端重要的认识，但是恰当地进行这种事宜的手段过去从来没有报导过。

到目前为止，阿尔加托品烷是在预防血管内产生凝血块的血栓形成之目的上给药的。

在此，本发明者们，对于阿尔加托品烷是否能在血中以外的活体内发挥其本来的作用进行了研究，从实践中发现，它可以防止眼内手术后的血纤维形成，从而完成了本发明。确认阿尔加托品烷在血中以外的活体中是否显示那样的作用的尝试还从未报导过，而在眼科领域里适用阿尔加托品烷的事实更无存在过。

作为可防止眼内手术后的血纤维蛋白形成的阿尔加托品烷的适用方法可列举的有：前房内直接给药、点眼给药、静脉内给药、或者含在眼内灌流液的方法等。最好是通过打点滴来进行静脉内给药。另外，在网膜下面注射阿尔加托品烷的方法也是可以的。而且，阿尔加托品烷的给药时间可以在手术前、中、后的各个时间进行。

所用的阿尔加托品烷的适用的给药剂是，非经口服给药用液剂、例如眼灌流液剂、点眼剂、点滴用剂等。

本发明的眼灌流液剂，可以通过将尔加托品烷溶于灭菌精制水等中而进行配制，这时，可以根据需要加入近似于房水组成的等张化剂、缓冲剂等药学上允许的添加剂。具体讲，可以加入葡萄糖、氯化钠、氯化钾、氯化钙、硫酸镁、碳酸氢钠等。

所说的本发明的点眼剂有：水溶性点眼剂、非水溶性点眼剂、悬浊性点眼剂、乳浊性点眼剂。本发明的点眼剂的配制，是通过使用作为水溶性溶剂的灭菌精制水，生理食盐水等，或者使用作为非水溶性溶剂的棉籽油、大豆油、芝麻油、花生油等的植物油，然后将阿尔加托品烷溶于或悬浮于这些溶剂之中而进行的。这时，可以根据需要加入等张化剂、pH调节剂、粘稠剂、悬浊化剂、乳化剂以及保存剂等药学上允许的添加剂。作为具体的等张化剂可列举的有：氯化钠、硼酸、硝酸钠、硝酸钾、D-甘露糖醇、葡萄糖等。作为pH调节剂可列举的有：硼酸、无水亚硫酸钠、盐酸、柠檬酸、柠檬酸钠、醋酸、醋酸钾、碳酸钠、硼砂等。作为粘稠剂可列举的有：甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、硫酸软骨素钠、聚乙烯基吡咯烷酮等。作为悬浊剂可列举的有：聚山梨醇酯80、聚氧乙烯硬化蓖麻油60、聚氧化硬化蓖麻油等。作为乳浊剂有：卵磷脂、聚山梨醇酯80等，作为保存剂可列举的有：氯化新洁尔灭、氯化苄甲乙氧铵、氯丁醇、苯乙醇、对羟基苯甲酸酯等。