[发明专利]萘酚喹盐类的制备方法

说明书

本发明涉及制备具有抗疟作用的萘酚奎盐类的方法。

疟疾是人类常发的一种传染病，目前全世界有2亿左右疟原虫携带者，且每年有1亿左右疟病患者。疟病的治疗主要靠药物治疗，人们已开发出许多抗疟药物，如磷酸喹哌，氨酚喹，本芴醇，甲氟喹，磷酸氯喹，蒿甲醚，青蒿素，盐酸奎宁等，但随着这些抗疟药的频繁使用，疟原虫已对这些药物普遍产生了耐药性。因此，寻找一种既无耐药性又有良好抗疟作用的疟疾防治药物是十分迫切的。

本发明者曾于1982年发现下式的盐酸萘酚喹具有抗疟作用，

但其合成产率很低(参见《药学学报》17：77，1982)，不适于工业化生产。

本发明的目的是寻找适于工业化生产萘酚喹盐类的方法。

本发明者经过广泛深入的研究，现已发现适于工业规模生产萘酚喹盐类的方法，本发明基于上述发现得以完成。

本发明的主题涉及制备通式(I)萘酚喹盐类的方法

其中，

Ar＝

X为卤素，优选氯和溴，

R为-CH₂-CH₂-或-CH＝CH-

R₁为直链或支链的C_2-5烷基，

A为有机酸或无机酸，

n为0，0.5，1，1.5，2.0，2.5，和3，

该方法包括下面步骤：

(i)将α-萘酚在碱存在下，于70—100℃，用已知方法还原，得式

α-5，6，7，8(5，8)-四(二)氢萘酚，

(ii)将(i)中所得

化合物用

SO₃Na和Na₂S₂O₃处理，然后加入盐酸，得式(II)化合物，其中R如上定义

(iii)将式(I)化合物与式Ar-Cl化合物反应，其中Ar如上定义，然后用稀碱处理，得式(III)化合物，其中Ar，R如上定义，

(iv)将式(III)化合物用甲醛和H₂N-R₁处理，其中R₁如上定义，然后加入有机或无机酸，得式(I)化合物，

式(i’)将式II化合物或其游离碱(其中R如上定义)用醋酸酐处理，得式IV)化合物，其中R如上定义，

(ii’)将式(IV)化合物与甲醛和H₂N-R₁反应(R₁如上定义)，然后在无水乙醇中，通入氯化氢，氯化氢浓度25％～30％，或用无水乙醇浓盐酸回流得式V化合物

其中R和R₁如上定义，

(iii’)将式(V)化合物与式Ar-Cl化合物(其中Ar如上定义)反应，得式(VI)化合物

其中Ar、R和R₁如上定义，

(IV′)将式(VI)化合物用稀碱处理，然后与无机或有机酸反应，得式(I)化合物。

更具体讲，本发明式(I)化合物可通过下面的反应路线1或2制备反应路线1的描述：

步骤1：步骤1是将α-萘酚还原为α-5，6，7，8(5，8)-四(二)氢-1-萘酚，该还原方法可见US2475718，1949，J.org chem14，366，1949和orgSynth IV，882，在本发明步骤1中，发明人采用了薄层层析控制反应进程，从而大大提高了α-5，6，7，8(5，8)-四(二)氢萘酚纯度。

步骤2：将步骤1得到的产物α-5，6，7，8(5，8)-四(二)氢萘酚溶于稀NaOH溶液中，然后在0℃左右用

(由对氨基苯磺酸钠和亚硝酸钠制得)处理0.5—1小时，然后将反应温度升至40—70℃，伴随搅拌加入Na₂S₂O₃，析出固体，过滤，往固体中加入适量盐酸，得式(II)4-氨基-5，6，7，8(5，8)-四(二)氢萘酚盐酸盐。

步骤3：将式(II)化合物的稀低级烷基醇溶液与式Ar-Cl(Ar如上定义)按1∶1—2重量比加热搅拌进行反应4—15小时，反应完成后得到的固体用稀碱(碱选自氨水，碱金属碳酸盐，碱金属碳酸氢盐或其氢氧化物)进行碱化，得式(III)4-杂芳氨基-5，6，7，8(5，8)-四(二)氢-1-萘酚。