[发明专利]乙酰谷氨酰胺锌化合物及其制备和应用

说明书

本发明涉及化学物质N-乙酰-L-谷氨酰胺锌即乙酰谷酰胺锌化合物及其制备方法，和乙酰谷酰胺锌化合物在医药上的应用。

锌是所有生命体所必需的微量元素，它在人体中的含量仅次于铁而居第二位，锌存在于二百多种酶和胰岛素中，锌在加速创伤愈合，视网膜定位和骨骼的正常生长等方面都是必需的，特别是对儿童的生长和发育具有重要作用。最近许多资料表明，消化性溃疡是常见病，发病率很高，检出率为19～33％。锌化合物有阻止或减轻动物实验性溃疡的作用，同时对人体溃疡有很好的治疗作用。Cho C.H.报道了锌对消化性溃疡的药理作用[见DrugDevelopment Research 1989；17:185～197]；Ray T.K.于1989年在美国胃肠道协会的年会上报道了锌化合物具有抑制胃H⁺、K⁺-ATP酶的作用[见Gastroenterology 1989；96:A410]。

七十年代就发现锌不仅对实验性消化溃疡有预防作用，而且锌治疗溃疡的作用得以公认，世界上第一个用于治疗消化性溃疡有机锌化合物甘草酸锌疗效显著，但是由于甘草酸锌的酸根甘草酸有类甾体激素结构，服用后会出现水钠潴溜、低血钾等不良反应，使用受到限制。1978年西班牙(Laboratorios Vinas S A)申请了乙酰氨基己酸锌有机锌化合物专利，专利号为ES466455。1988年西班牙政府批准了乙酰氨基己酸锌用于治疗溃疡，由于乙酰氨基己酸为止血药，容易造成脑血管栓塞，故有血栓形成倾向的患者不宜服用。早在1968年Takagl和Okabe就报道了L-谷氨酰胺对大鼠的应激性胃粘膜损伤有明显的预防作用[见日本药学杂志1968；18:9～18]。由于L-谷氨酰胺单独使用效果不理想，所以日本近年来用于治疗消化性溃疡药为麦滋林，麦滋林为含L-谷氨酰胺和水溶性奥的复方药物，目前已进入中国市场。N-乙酰-L-谷氨酰胺具有谷氨酰胺的生理活性，而且两者都是体内的内源性物质，因此日本于1980年申请了乙酰谷酰胺铝的抗溃疡的化合物专利，专利号JP81,113,750，并且用于临床治疗消化性溃疡，效果显著，随着研究水平的提高，医学界对铝造成大脑的危害有了进一步的认识，乙酰谷氨酰胺铝在临床上的用量很少了。

总之，现有用于治疗溃疡药物的有机锌化学物质有缺陷，对人体的使用有一定的限制。

本发明的目的，是针对上述现有技术的不足进行改进，给出一种N-乙酰-L-谷氨酰胺的新的衍生物……N-乙酰-L-谷氨酰胺锌即乙酰谷氨酰胺锌化合物，及其可供生产的合成工艺方法，同时提出产品在预防和治疗缺锌以及预防和治疗消化性溃疡方面的用途。

为实现本发明的目的，乙酰谷氨酰胺锌的制备制法是以N-乙酰-L-谷氨酰胺和碱式碳酸锌或者氧化锌为原料，碱式碳酸锌、氧化锌按化学比例量加入到N-乙酰-L-谷氨酰胺的水溶液中，或者比化学比例量多加0～20％，在50～100℃，最好60～80℃间搅拌反应成盐后，冷却到室温，再冷却到4～5℃，进行过滤，滤液在不超过60℃减压浓缩至干，在低于80℃下干燥，最好低于80℃下减压干燥，得倒白色固体产品乙酰谷氨酰胺锌。

反应式为：

得倒的乙酰谷氨酰胺锌是一种白色物质，具有如下理化性质：

熔点：148～152℃(毛细管法)；

MS m/z(FAB底物：甘油):440(M⁺+H)、189(FAB-MS法)；

IR红外吸收光谱图(KBr压片法)：3318cm^-1、1672cm^-1、1616cm^-1、1425cm^-1、1131cm^-1、575cm^-1。

乙酰谷氨酰胺锌具有一定生理活性，口服后能被机体吸收。可用于预防和治疗机体缺锌症；用它预先给大鼠灌胃，能显著改善无水乙醇对大鼠胃诱发的溃疡，同时具有胃的细胞保护作用。

乙酰谷氨酰胺锌化合物药理作用的实验，按照文献资料[Esplugues etal:European Joumal Pharmacology.1985；109:145～151]的方法给大鼠按(一天、二天和三天)100mg/kg、200mg/kg和300mg/kg的剂量给予本化合物，给药组无水乙醇对大鼠胃诱发的溃疡为0，空白组溃疡长度为6.14±4.99(cm)。