[发明专利]尼非地平控释剂型

说明书

最近几年来，制药界在发现一些新聚合物后便一直努力于将原来药品市场85％以上的固体剂型加以改良成为更安全、更有效、更方便的控释剂型。然而口服控释剂型常受胃肠道液体的酸碱值、消化酶、以及胃排控时间、蠕动活性等一些生理因素的影响，导致药物释出不良、无法发挥药效、吸收上偏差、一时性剂量过高等现象。SKF公司早在1949年发展出一种以糖粒为蕊心，外层包覆少量药物的控释剂型，目前这些以糖粒为蕊心，或以药物为蕊心，再包覆上各种聚合物形成多次给药(multiple dose)的控释剂型，通称为圆球粒(pellet)。

1992年日本公开公报第4103525号揭示将溶解或悬浮于含有1.5％乙醇(EtOH)之尼非地平(nifedipine)溶液利用喷雾方式包覆于乳糖颗粒上制成缓释型粉剂之一种的方法。1991年日本公开报第3206039号揭示将尼非地平、乙基纤维素(ethylcellulose)和羟基丙基甲基纤维素(hydroxy-propylmethylcellulose)溶于含乙醇之有机溶液利用喷雾方式包覆于晶状纤维素制成缓释型锭剂。1989年欧洲专利第339420号揭示含有二氢吡啶(dihydropyridine)衍生物和尼非地平核心所配方之缓释型控释剂型。1988年德国专利第3639073 A1号揭示尼非地平和乙基纤维素混合物包覆于羟烷基纤维素(hydroxyalkylcellulose)、蔗糖和淀粉溶于含乙醇制成缓释型锭剂，或将圆球粒装入硬明胶囊中制成缓释型控释锭剂。1987年日本公开公报第62145014号将含尼非地平之羟基丙基纤维素乙醇溶液喷洒在膨松乙基纤维素颗粒之载体，制成缓释型投影制剂。1986年日本公开公报第61148114号先将羟基丙基纤维素和尼非地平细结晶混合物包覆圆型载体，再以类似胃液之溶液物质包覆制备成控释药丸。1986年国际协会专利第8601717号揭示将含10％聚乙烯基吡咯酮(polyvinylpyrrolidone)乙醇溶液喷洒于尼非地平晶体混合物，再以聚甲基丙烯酸酯(Eudragit L)的乙醇-丙酮溶液及滑石依次包覆制备成控释药剂。

圆球粒(pellet)内含主成分药物之小颗粒，可以散布在胃肠道中，即使在胃不同排空速率下避免造成吸收上偏差，同时亦能达到较安全较有效的药物吸收，并且可降低血中浓度的波动性及副作用。另外由于圆球粒中各个小颗粒只含有少量的药物，对于药效(potency)高的药物不怕因一起倾泻(dumping)造成剂量超过之危险，或造成局部性高浓度刺激胃肠道的情况。又由于圆球粒的流动性较佳，在包覆药物聚合物的制造过程中，可以获得较高的产率及再现性。而制造圆球粒控释剂型处方的设计上除了可以藉着包覆不同量聚合物，制成不同厚度膜衣之方式以达到所需的溶出速率，还可以利用糖蕊或药蕊本身不同的粒子直径，形成不同的表面积，或运用选择圆球粒表面积方式调整药物的释放速率、负荷(loading)药量达到控制药物释放量之目的。甚至可以将不同药物的圆球粒混合一起，形成复方的控释剂型，如康得600感冒药。可见圆球粒控释剂型无论在增加安全性、提高治疗效力上，或者制程及处方的调配上均具有相当优点及多变性(flexibility)。

尼非地平(Nifedipine)属于一种钙拮抗剂(calcium antagonist)，临床上用于治疗缺血性心脏病(ischemic heart disease)，及高血压。但是尼非地平的半衰期非常短，为了延长控制心脏痉挛的作用及保持尼非地平抗高血压的疗效，以及避免频繁服药的麻烦，N.Kohri等人及A.Benita等人利用有机溶媒蒸发法(solvent evaporaition)分别得到颗粒及微圆粒(microsphere)，虽然拥有明显的控释效果，但是产品存在着残留有机溶媒及不易大规模生产的缺点。A.Hasegawa采用Eudragit L肠溶性聚合物包覆尼非地平以达到控释的效果，但是产品仍然存在着使用有机溶媒的缺点。