[发明专利]制备含氧杂螺[2.5]辛烷衍生物及其盐的药物组合物的方法

说明书

本发明是申请号为89106387.0申请的分案申请。

本发明涉及一种新的氧杂〔2·5〕辛烷衍生物或其盐。更具体地说，本发明涉及一种新的氧杂螺〔2·5〕辛烷衍生物或其盐，该化合物具有血管生成抑制活性，因此可用作血管生成抑制剂，尤其可用于治疗顽固肿瘤(solid tumors)。本发明还涉及该化合物的制备方法及含有该化合物的药物组合物和制备方法。

本发明的氧杂螺〔2·5〕辛烷衍生物可用下式表示：其中R¹为氨基甲酰基；

    低级烷基氨基甲酰基；

    羟基(低级)烷基氨基甲酰基；

    低级烷氧基(低级)烷基氨基甲酰基；

    低级烷硫基(低级)烷基氨基甲酰基；

    低级烷氧羰基(低级)烷基氨基甲酰基；

    低级烷基氨基甲酰氧基(低级)烷基氨基甲酰基；

    二(低级)烷基氨基甲酰基；

    N-〔羟基(低级)烷基〕(低级)烷基氨基甲酰基；

    N-〔羟基(低级)烷基〕(低级)烷基氨基甲酰氧基-

     (低级)烷基氨基甲酰基；

低级烷基氨基甲酰氧基(低级)链烯酰基；

N-〔杂环羰氧基(低级)烷基〕(低级)烷基氨基甲酰

   基；

环(低级)烷基氨基甲酰基；

芳基氨基甲酰基；

卤代芳基氨基甲酰基；

被保护的氨基甲酰基；

低级烷硫基氨基甲酰基；

杂环氨基甲酰基；

芳(低级)链烯酰基；

低级烷氧羰基；

杂环羰基，其上可带有低级烷基、羟基、羟基(低级)烷

    基、低级烷氧基(低级)烷基或低级烷氧羰基；

低级烷基；

羧基(低级)烷基；

被保护的羧基(低级)烷基；

可带有卤素或低级烷氧基的芳(低级)烷基；

杂环(低级)烷基；

低级烷基氨基甲酰基(低级)烷基；

羟基(低级)链烯酰基；

酰氧基(低级)链烯酰基；或

二酰氧基(低级)链烯酰基；R²为低级烷氧基；R³为其中R⁶为被保护羧基；其中R⁶为被保护羧基；其中R⁷为被保护羧基(低级)烷

  基或可带有卤素的芳(低

  级)烷基；或其中R⁸为酰基。

目的化合物(I)的盐最好是其药学上可接受的盐，这些盐可以包括：金属盐如碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)和碱土金属盐(例如钙盐、镁盐等)；铵盐；有机胺盐(例如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐等)；有机酸盐(例如乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等)；无机酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)；或与氨基酸(例如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)形成的盐；等等。

本发明的目的化合物(I)及其药学上可接受的盐，可以利用例如下列方法进行制备。其中R¹、R²和R³分别如上所限定。

R¹_a为氨基甲酰基、

     低级烷基氨基甲酰基、

     羟基(低级)烷基氨基甲酰基、

     低级烷氧基(低级)烷基氨基甲酰基、

     低级烷硫基(低级)烷基氨基甲酰基、

     低级烷氧羰基(低级)烷基氨基甲酰基、

     低级烷基氨基甲酰氧基(低级)烷基氨基甲酰基、

 二(低级)烷基氨基甲酰基、

 N-〔羟基(低级)烷基〕(低级)烷基氨基甲酰基、

 N-〔羟基(低级)烷基〕(低级)烷基氨基甲酰氧基

    (低级)烷基氨基甲酰基、

 低级烷基氨基甲酰氧基(低级)链烯酰基、

 N-〔杂环羰氧基(低级)烷基〕(低级)烷基氨基甲酰

    基、

 羟基(低级)链烯酰基、

 酰氧基(低级)链烯酰基、