[发明专利]新的环己烷亚基衍生物

说明书

本发明是关于一些新颖的化合物，含这些化合物的药物组合物和它们用于治疗过敏性的疾病和发炎性的疾病，以及用于抑制肿瘤坏死因子（TNF）的产生。

支气管性气喘是一种复杂的多因素的疾病，其表现特征是气道的可逆性的变窄和呼吸道对外界刺激的反应过度性。

用于气喘的新的治疗剂的鉴定是困难的，这是由于有多种介导体会引起这种疾病的发展。这样，消除单一介导体（mediator）的影响看来不可能对慢性气喘的所有三个要素有实质性影响。对这种“介导体法”（“mediator  approach”）的一个可供选择的方案是调节该疾病的病理生理学成因的细胞的活性。

一种这样的方法是通过升高cAMP（3′，5′-环腺苷-磷酸）的含量。已经证实cAMP是一种介导宽范围的荷尔蒙、神经传递质和药物的生物响应的第二信使;[Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Excerpta Medica 17-29，1973]。当合适的兴奋剂结合到具体的细胞表面的受体上时，腺苷酸环化酶就被活化，并以一种加速度将Mg⁺²-ATP转化成cAMP。

cAMP调节大部分细胞（如果不是全部细胞）的活性，所述细胞对外源性（过敏性的）气喘的病理生物学起作用。例如，升高cAMP将产生有利的影响包括：1）气道平滑肌的舒张，2）抑制肥大细胞介导体的释放，3）中性粒细胞脱粒的抑制，4）嗜碱细胞脱粒的抑制，和5）单核细胞和巨噬细胞活化的抑制。因此，活化腺苷酸环化酶或抑制磷酸二酯酶的这些化合物在抑制气道平滑肌的不合适的活化方面和各种各样炎性细胞方面应该是有效的。cAMP失活的主要细胞机理是3′-磷酸二酯键被一族或一族以上的被称为环核苷酸磷酸二酯酶（PDEs）的同功酶水解。

现在已经证实一种独特的核苷酸磷酸二酯酶（PDE）的同功酶PDE  IV在气道平滑肌和炎性细胞中引起cAMP的破坏。[Torphy，“磷酸二酯酶同功酶：用于新的止喘药剂的潜在目标”，New  Drugs  for  Asthma，Barnes，IBC技术服务有限公司出版，1989]。研究表明，这种酶的抑制不仅使气道平滑肌产生松驰，而且也抑制了肥大细胞、嗜碱细胞和中性粒细胞的脱粒，以及抑制了单核细胞和中性粒细胞的活化。而且当通过合适的荷尔蒙或内分泌物升高目标细胞的腺苷酸环化酶活性时，如活体内的情况那样，PDE  IV抑制剂的有利影响潜力显著增加。

这样，PDE IV抑制剂在气喘的肺中会是有效的，在所述气喘的肺中前列腺素E₂和前列腺环素（腺苷酸环化酶的活化剂）的含量升高。这样的化合物对支气管气喘的药物疗法提供了一个独特的途径，并且具有超过目前市场上的各种药剂的显著的治疗优点。

本发明的化合物也抑制肿瘤坏死因子（TNF）（一种血清糖蛋白）的产生。过分的或失调的TNF的产生牵连到许多疾病的介导或加重，所述疾病包括类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风关节炎和其它的关节炎病;脓毒病、脓毒性休克、内毒素休克、革兰阴性脓毒病、中毒性休克综合征、成人呼吸窘迫综合征、脑型疟、慢性肺炎病、硅肺病、肺类肉瘤病、骨吸收病、再灌注损伤（Reperfusion  injury）、移植物抗宿主反应、同种移植排斥、由于感染所引起的发热和肌痛，例如流感、由感染或恶性肿瘤引起的继发性恶病质、由人的获得性免疫缺陷综合征（AIDS）引起的继发性恶病质、爱滋病（AIDS）、ARC（与AIDS有关的复征）、瘢痕瘤的形成、瘢痕组织的形成、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎或（Pyresis），还有许多自身免疫病，例如多发性硬化、自体免疫性糖尿病和全身性红斑狼疮。

AIDS是因T细胞被人体免疫缺陷病毒（HIV）感染而产生的。HIV的至少三种类型或菌株已经鉴定出，即HIV-1、HIV-2和HIV-3。作为HIV感染的结果，T细胞介导的免疫力受到损害，和被感染的个体出现严重的机会致病菌的感染和/或异常的肿瘤。HIV进入T细胞要求T细胞活化。HIV-1或HIV-2之类的病毒在T细胞活化后感染T细胞，并且这种病毒蛋白质的表达和/或复制是通过这种T细胞的活化来介导或维持的。一但一个被活化的T细胞被HIV感染，该T细胞必须继续保持在活化状态，以允许HIV基因表达和/或HIV复制。