[发明专利]喹嗜酮化合物或其盐在制备增强生长激素释放抑制因子或抑制该因子减少的药剂中的应用

说明书

本发明涉及增强生物体内生长激素释放抑制因子分泌或抑制生长激素释放抑制因子分泌减少的药剂。更具体地讲，本发明涉及式(I)表示的喹喏酮化合物或其药学上可接受的盐在制备增强生长激素释放抑制因子分泌或抑制生长激素释放抑制因子分泌减少的药剂中的应用。式(I)化合物优选2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹喏酮-4-基)丙酸或其药学上可接受的盐用于制备该药剂。

式(I)化合物结构如下：式中R是卤原子，丙酸取代基取代在喹喏酮核的3位或4位上，并且3位和4位间的键是单键或双键。

人们知道，生长激素释放抑制因子是生物体内分泌的生长激素释放抑制因子，当生长激素释放抑制因子分泌减少时会导致各种疾病，例如食管炎，Zollinger-Ellison综合症，腹泻，兴奋增盛的结肠炎，多种癌症，肝炎，门静脉高血压。头痛，偏头痛，阿耳茨海默氏病，老年精神病态，胰腺炎，肢端巨大症。

本发明人深入细致地研究后发现了可用来治疗与生长激素释放抑制因子减少有关的疾病的新药，并发现上述式(I)喹喏酮化合物，具体讲是2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹喏酮-4-基)丙酸或其药学上可接受的盐可用作增强生长激素释放抑制因子分泌或抑制生长激素释放抑制因子分泌减少的药剂。

式(I)喹喏酮化合物及其制备方法已在日本专利第二次公告(Kokoku)第35623/1988号中公开，其中公开了喹喏酮化合物可用作抗溃疡药物。

本发明提供增强生长激素释放抑制因子分泌或抑制生长激素释放抑制因子分泌减少的药剂，它含有作为主要活性成分的式(I)喹喏酮化合物或其药学上可接受的盐；本发明提供用上述药剂治疗与生长激素释放抑制因子减少有关的疾病的方法并提供用于治疗与生长激素释放抑制因子减少有关的疾病的药剂的用途。

本发明药剂通常为常规药用制剂形式，例如适于口服给药的制剂象片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液混悬剂、乳剂以及适于肠道外给药的制剂象栓剂和注射剂(例如溶液、混悬液等)。这些制剂可以用常规方法用常规药学上可接受的载体或稀释剂象填充剂、增稠剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等来制备。

制成片剂所用常规药学上可接受的载体有例如赋形剂(例如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、脲、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸等)，粘合剂(例如水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等)，崩解剂(例如干淀粉、精氨酸钠、琼脂粉、laminaran粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇解脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、甘油单硬脂酸酯、淀粉、乳糖等)，崩解抑制剂(例如白糖、甘油三硬脂酸酯、可可脂、氢化油等)，吸性促进剂(例如季铵碱、十二烷基硫酸钠等)，润湿剂(例如甘油、淀粉等)，吸收剂(淀粉、乳糖、高岭土、皂土、collidal硅酸盐等)，润滑剂(例如纯滑石粉、硬旨酸盐、硼酸粉、聚乙二醇等)等。此外，片剂也可以是常规的包衣片剂形式，例如糖衣片，明胶衣片，肠溶衣片，薄膜包衣片，或双层或多层片。

用在丸剂中的载体包括赋形剂(例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、高岭土、滑石粉等)，粘合剂(例如阿拉伯胶粉、黄蓍胶粉、明胶、乙醇等)，崩解剂(例如laminaran，琼脂等)等。

用在栓剂中的载体包括例如聚乙二醇、可可脂、高碳醇、高碳醇酯、明胶、半合成甘油酯等。

胶囊剂可通过用常规方法将本发明化合物与上述载体的混合物装入硬胶囊或软胶囊来制备。

在注射剂中，溶液、乳状液或混悬液是灭菌的并且最好使其与血液等渗。用在这些溶液、乳状液加混悬液制剂中的常规稀释剂有例如水、乙醇、丙二醇、乙氧基化异十八烷醇、多氧化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯等。这些药用制剂也可以与足以使它们等渗量的氯化钠、葡萄糖或甘油混合，并且也可以与常规增溶剂、缓冲剂、麻醉剂混合。此外，需要时，这些药用制剂还可与着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂、以及其它药物混合。

本发明用于增强生长激素释放抑制因子分沁或抑制生长激素释放抑制因子分泌减少的药剂可用于治疗与生长激素释放抑制因子减少有关的疾病，例如食管炎、Zollnger-Ellison综合症、腹泻、兴奋增盛的结肠炎，多种癌症，肝炎、门静脉高血压、头痛、偏头痛、阿耳茨海默氏病、老年精神病态、碡腺炎、肢端巨大症。

制剂中混入的本发明喹喏酮化合物活性成分的含量没有规定但可以选自一个宽范围，通常在1-70％最好在5-50％(重量)范围内。