[发明专利]控释透皮治疗系统及其制备与应用

说明书

本发明涉及一种控释透皮治疗系统及其制备与应用。特别是一种利用速率控释膜的透皮控释治疗系统及其制备与应用。

皮肤是人体表面积最大的器官。最简单的透皮治疗系统为软膏剂如治疗心绞痛的硝酸甘油软膏。人们发现很多物质具有促进药物透皮吸收的功能，称之为透皮吸收促进剂，如二甲亚砜、二甲酰胺或甲基正十二烷基亚砜（见美国专利3，257，864号）或氮酮（azone，见美国专利4，316，893号），均是透皮吸收促进剂，应用在传统制剂软膏上，存在应用时间短，须不断重新用药且使用剂量不够准确、不够卫生的缺点。

为了准确控制用药剂量，改善用药卫生，延长给药时间，Sinnreich等发明了一种单层基质扩散控释系统，见美国专利5.032，403和5，079，008号，系将药物分散于大分子粘附的混合物中作为储药库，储药库外罩不通透的底膜和保护膜，患者使用时，揭去保护膜即可。但这种单层基质扩散控释系统在使用时，由于负荷剂量大，释药速度初期非常快，具有很强的冲击效应，血药浓度迅速达到高浓度，然后才趋向平稳，对于治疗指数较高的药物容易产生毒副作用。

针对上述问题，本发明的一个目的在于提供一种准确控制用药剂量，改善用药卫生、延长给药时间、释药平稳的控释透皮治疗系统。

本发明的另一个目的在于提供此类控释透皮治疗系统的制备方法。

本发明还有一个目的是提供此类控释透皮治疗系统的用途。

本发明可以通过制成多层结构的剂型来实现，依次由下列部分组成：

（a）.底膜：是一层覆盖层，它保证储药库（b）的含药成份不能透过，空气中的水份不易进入储药库（b）;

（b）.储药库：含有活性药物物质，由交联的高分子聚合物构成骨架，药物分散储存于其中;

（c）.速率控释膜：有两种类型，一种是微孔膜，一种是无孔膜;

（d）.粘附层：为压敏粘附剂;

（d）.保护膜：采用铝箔复合膜。

底膜（a）为高分子材料组成，是透皮治疗系统装置的支持物，储药库（b）附着其上。它必须能阻挡储药库中的活性化学物质特别是液体成分的通过，同时又能阻挡外界环境空气中的水份（潮气）进入储药库（b）;它又是透皮治疗系统装置的外部保护层，材料可以是低密度或高密度大分子聚合物，可用铝箔复合聚乙烯膜、聚氯乙烯膜、锦纶树脂膜、醋酸纤维素膜等。本发明特别采用聚四氟乙烯膜，其物理、化学性能更为优良，能耐受几乎所有化学物质腐蚀，无毒，质地平滑，形状能随身体表在形状的变化而变化。本发明在该底膜材料上还预涂一层耐有机溶剂的硅橡胶粘附剂F-4G（中国化工部晨光研究所一分院生产）或者FS-203（上海市合成树脂研究所生产），以确保储药库（b）紧密地附着其上，更大限度地增大储药库体积。

储药库（b）位于底膜（a）与速率控释膜（c）之间，由交联的高分子聚合物组成，适用的高分子聚合物有人工合成橡胶如丁二烯/苯乙烯镶嵌共聚物、乙烯/丁二烯镶嵌均聚物，热熔性-乙烯-醋酸乙烯酯共聚物（EVA），以及其它人工合成和天然的高分子材料，如凝胶、琼脂糖等。本发明优先采用103嵌段室温硫化硅橡胶作为基质，涂布于无纺布上，这种硅橡胶为羧基封端的聚二甲基硅氧烷、聚甲基乙氧硅氧烷硫化后形成的交联结构，其广泛应用于医用材料，具有较好的耐水性、耐油性和通透性，对人体无毒害。

速率控释膜（c）位于储药库（b）和粘附层（d）之间，材料为高密度或低密度的聚乙烯薄膜，可以具微孔，可以为无孔膜，本发明选用0.03～0.05毫米厚度高密度或低密度聚乙烯薄膜。

粘附层（d）位于速率控释膜（c）与保护膜（e）之间，可以采用压敏粘附剂聚异丁烯、硅橡胶、聚丙烯酸酯，本发明优选聚丙烯酸酯（以丙烯酸-乙基己酯为单体），该材料对人体无毒，对皮肤无致敏性，防水、粘性稳定，不老化，高内聚力，不含添加剂，小分子物质含量少，涂胶量小。

保护膜（e）采用铝箔复合膜，使用时易从透皮治疗系统装置上揭开，不牵连粘附剂，对储药库活性药物和溶剂有不透过性。

本发明的储药库（b）中可加入透皮吸收促进剂，如二甲亚砜、二甲酰胺、甲基正十二烷基亚砜、氮酮、丙二醇等。

本发明的储药库（b）室温交联硅橡胶基质是由103嵌段室温硫化硅橡胶、正硅酸乙酯、二丁基二月桂酸锡混合而成。

储药库（b）的室温交联硅橡胶基质的最佳配方为：103嵌段室温硫化硅橡胶、正硅酸乙酯、二丁基二月桂酸锡的比例为100∶6∶2。

本发明的粘附层（d）的涂层厚度以15～30克/平方米为佳，采用聚丙烯酸酯压敏粘附剂。

本发明的控释透皮治疗系统的制备工艺如下：