[发明专利]用作蛋白质药物释放的含胶原海绵

说明书

本发明涉及一种用于改进药物持续释放转运的含胶原海绵。

胶原以前已被用作药物海绵中的一种组分。Artandi[美国专利3，157，524，公布于1964年11月17日]公开了一种由酸处理的膨胀胶原组成的海绵。Oluwasanmi等[J.Trauma16：348-353（1976）]公开了一种戊二醛交联的1.7毫米厚的胶原海绵。Collins等[Surg.Forum27：551-553（1976）]公开了一种戊二醛交联的酸膨胀胶原海绵。Berg等[美国专利4，320，201，公布于1982年3月16日]公开了一种高胶原纯度的膨胀海绵，这种高纯度胶原是经酶解动物皮，在碱或酸中消化这些团块，机械粉碎该团块得到特定长度的胶原纤维并交联这些纤维而生产的。Berg等[美国专利4，837，285，公布于1989年6月6日]公开了具有珠体积1～30%的胶原骨架的多孔珠。这些珠用作细胞生长的基质。Doillon等[Scanning        Electron        Microscopy        Ⅲ：1313-1320（1984）]，Doillon等[Biomaterials        8：195-200（1987）]公开了在孔直径大约60到250μm胶原海绵中的细胞生长。这些海绵中的有些也含有透明质酸和/或纤维溶解素（fibronectin）。

此外，胶原已被用作油膏的一种组分[PCT专利申请WO86/03122，公布于1986年6月5日]。胶原还与电流联合用于伤口的愈合[Silver和Dunn，美国专利4，937，323，公布于1990年6月26日]。

另外，现有技术中已使用了含胶原的膜剂。Abbenhaus等，Surg.        Forum16：477-478（1965）公开了从牛皮中提取的胶原经加热和脱水制备的2到3毫米厚的胶原薄膜。Chu公开了经压缩生产的非化学法交联的胶原移植片，它用来持续药物的释放[欧洲专利申请187014，公布于1986年7月9日;美国专利4，600，533公布于1986年7月15日;美国专利4，655，980，公布于1987年4月7日;美国专利4，689，399，公布于1987年8月25日;和PCT专利申请WO90/00060，公布于1989年6月28日]。Cioca[美国专利4，412，947，公布于1983年11月1日]，公开了经冷冻干燥有机酸中的胶原悬浮液制备的基本上纯的胶原层。Kuroyanagai等[欧洲专利申请167828，公布于1984年1月15日;美国专利4，642，118，公布于1987年2月10日]公开了一种由胶原和一种聚α-氨基酸两层组成的人造皮肤。Berg等[美国专利申请4，841，962，公布于1989年6月27日]，公开了一种由一种胶粘剂，一种交联胶原基质和一种多层聚合物薄膜三层组成的伤口敷料。Holman美国专利4，950，699，公布于1990年8月21日公开了一种由至少10%胶原与一种丙烯酸胶粘剂混合组成的伤口敷料。Cioca等英国专利1，347，582，公开了一种由冷冻干燥的多分散胶原混合物组成的胶原伤口敷料。

Steffan等，欧洲专利069260，公布于1983年1月12日，公开了一种由高纯度天然胶原组成的胶原插入物。Zimmerman等[美国专利4，453，939，公布于1984年6月12日]，公开了一种含有用纤维蛋白质，纤维蛋白质XⅢ因子和/或凝血酶包裹的胶原的伤口愈合组合物。Leibovich等[美国专利4，808，402，公布于1989年2月]，公开了一种含有胶原，生物可侵蚀（bioerodible）聚合物，和肿瘤坏因子的治疗伤口组合物。Yannas和Burkd[J.Biomed.Mat.Res.14：68-81（1980）]综述了人造皮肤的设计，一些例子含有胶原。Chvapil等Int.Rev.Connect.Tissue    Res.6：1-61（1973），特别在51到52页;和Pachence等，Med.Device        and.Diag.Ind.，9：49-55（1987），公开了胶原的各种用途，包括作为药物输送载体。

以前所用的含胶原海绵多数被用作伤口部位细胞生长的基质或骨架，而没有被用于运送药物。本发明提供了对药物海绵的一种非常理想的改进，由它可以在一个持久的时期的时间提供治疗剂的一种稳定，连续的持久释放。

本发明涉及包括一种吸收性明胶海绵，胶原，和一种活性成分的一种含胶原海绵。最好的是，这种吸收性明胶海绵是一种交联明胶。