[发明专利]双保护的2,3-羟甲基环丁醇的制备方法

说明书

本发明涉及改进的式(I)双保护的2，3-羟甲基环丁醇的制备方法，式(1)结构如下：式中Prot是保护基团；该方法包括：用还原剂处理式(II)环丁酮，得到期望的式(I)环丁醇为主产物，还得到不期望的式(III)异构体化合物；所述还原剂选自氯化二烷基铝、二氯化烷基铝、三烷基铝化合物、在催化剂钌黑或附在氧化铝上的钌存在下的氢、氯化三(三苯膦)铑(I)存在下的二苯基硅烷、以及亚磷酸存在下的四氯化铱。式(II)化合物和式(III)化合物结构如下：

本发明方法可利用旋光的(2S-反式)也称作[2S，3S]的式(II)环丁酮。在这种情况下，期望的式(I)环丁醇也将是旋光的，即[1S-(1α，2β，3β)]。然后该旋光的环丁醇可以被转化成旋光的抗病毒剂例如[1R-(1α，2β，3α)]-2-氨基-9-[2，3-双(羟甲基)环丁基-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮。

本发明方法也可以利用式(II)环丁酮的外消旋化合物，在这种情况下，期望的式(I)环丁醇也将是非旋光的物质，即(1α，2β，3β)。然后可以将该外消旋的环丁醇转化成外消旋的抗病毒剂例如(±)-(1α，2β，3α)-2-氨基-9-[2，3-双(羟甲基)环丁基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮。

在式(I)双保护的2，3-羟甲基环丁醇中，结构式示出的环丁基环上的取代基的相对立体化学表明：羟基取代基相对于邻近的-CH₂-O-Prot取代基为顺式并且两个-CH₂-O-Prot取代基互为反式。

通过用还原剂处理式(II)环丁酮制得相对于不期望的式(III)异构体化合物占优势的期望的式(I)双保护的2，3-二羟甲基环丁醇，所述还原剂选自氯化二烷基铝如氯化二异丁基铝、二氯化烷基铝如二氯化异丁基铝、三烷基铝化合物如三异丁基铝、催化剂钌黑或附在氧化铝上的钌存在下的氢、氯化三(三苯膦)铑(I)存在下的二苯基硅烷以及亚磷酸存在下的四氯化铱。

术语“烷基”是指1-20个碳的直链或支链基团，3-10个碳为佳。

Prot是羟基保护基团。适宜的保护基团包括受阻的甲硅烷基基团，例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯甲基硅烷基、(三苯基甲基)二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基和三异丙基甲硅烷基。适宜的保护基团也包括苄基和取代的苄基基团如对甲氧基苄基和式酰基基团，式中R₁是1-6个碳的直链或支链的低级烷基、或苯基，带苯甲酰基即R₁是苯基的基团为优选的酰基保护基。

当本发明方法中所用的还原剂为氯化二烷基铝时，适宜于反应的溶剂包括惰性非质子传递溶剂例如二氯甲烷、甲苯等。反应可在约-90℃到溶剂的沸点这一温度范围内进行，约-90℃～0℃为佳，约-40℃为最好。

当用在本发明方法中的还原剂为二氯化烷基铝如二氯化异丁基铝或三烷基铝化合物如三异丁基铝时，反应适用的溶剂包括惰性非质子传递溶剂，例如二氯甲烷、甲苯等。反应可以在约-90℃到溶剂的沸点这一温度范围内进行，约-90℃～0℃为佳。若所用还原剂为三烷基铝化合物时，则保护基团Prot不能是苯甲酰基。

当用在本发明方法中的还原剂是亚磷酸存在下的四氯化铱时，反应适用的溶剂包括羟基溶剂如水、甲醇、丙醇、异丙醇等或它们的混合物如水-异丙醇。反应可以在约50℃～100℃温度下进行，约80℃为最好。

当用在本发明方法中的还原剂是催化剂钌黑存在下的氢时，反应适用的溶剂包括羟基溶剂如甲醇、异丙醇或它们的混合物，甲醇最好，反应可以在约-90℃到溶剂的沸点这一温度范围内进行，约0℃～50℃为佳，约25℃为最好。

当用在本发明方法中的还原剂是附在氧化铝上的催化剂钌存在下的氢时，反应适用的溶剂包括羟基溶剂如甲醇、乙醇等，但不包括异丙醇，优选甲醇。反应可以在约-90℃到溶剂的沸点这一温度范围内进行，0℃～50℃为佳，约25℃为最好。

当用在本发明方法中的还原剂为氯化三(三苯基膦)铑(I)存在下的二苯基硅烷时，反应适用的溶剂包括苯、甲苯、己烷、环己烷等，优选甲苯，或者反应可以在无溶剂存在的情况下进行。若反应在溶剂存在下进行，则反应进行的温度为约0℃到溶剂的沸点，约25℃为佳。若反应在无溶剂存在的情况下进行，则反应进行的温度为约0℃～120℃。

在本发明优选的方法中，还原剂是氯化二烷基铝，最好的还原剂是氯化二异丁基铝；优选的保护基团Prot是苯甲酰基，以及优选的式(II)原料环丁酮是旋光的(2S-反式)形式。