[发明专利]制备芳基哌嗪基-杂环化合物的方法

说明书

本发明涉及制备芳基哌嗪基-乙基(或丁基)-杂环化合物，及其可药用的酸加成盐的新方法。

美国专利4,831,031指出，芳基哌嗪基-乙基(或丁基)-杂环化合物，可以通过N-芳基哌嗪与稠合的双环化合物的反应进行制备。此偶联反应一般是在极性溶剂(如低级醇、二甲基甲酰胺或甲基异丁基酮)中，并在弱碱存在下进行的，此反应优选在还有催化量的碘化钠和象碳酸钠这样的盐酸中和剂存在下进行。

Yevich et al.，J.Med.Chem.，29，No.3，pp.359-369(1986)，涉及一种制备1-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-和(1，2-苯并异噁唑-3-基)哌嗪衍生物的方法。公开了几种反应路线，包括在游离碱中进行偶联的反应路线。

这里引用的所有文献，包括上述文献在内，全部并入本申请中。

本发明涉及一种进行哌嗪衍生物和烷基卤衍生物的偶联反应的新的有用方法，这种方法得到的芳基哌嗪基-乙基(或丁基)-杂环化合物的产率高于已知方法。在本发明中，偶联反应是在水中进行的。这种在水溶液中进行的偶联方法不仅更加有效，而且环境污染也低得多，因为省却了有机溶剂的操作和处理。此方法并未显示出有副产物的形成，也不需要特别的分离步骤，如萃取、蒸馏和重结晶。

本发明涉及制备下式化合物及其可药用酸加成盐的新方法。

其中Ar是任选地被1-4个取代基取代的萘基，这些取代基独立地选自氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基和硝基；喹啉基；异喹啉基；6-羟基-8-喹啉基；苯并异噻唑基及其氧化物或二氧化物，它们都可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基和硝基；苯并噻唑基；苯并噻二唑基；苯并三唑基；苯并噁唑基；苯并噁唑酮基；吲哚基；任选被一或二个氟取代的2，3-二氢化茚基；任选被1-三氟甲基苯基取代的3-吲唑基；以及2，3-二氮杂萘基；

n为1或2；

X和Y与它们所连接的苯基一起形成一个环体系；此环体系选自喹啉基、2-羟基喹啉基、苯并噻唑基、2-氨基苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲唑基、2-羟基吲唑基、吲哚基、螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚基]、以及羟吲哚基；其中所述环体系可以任选地被一个到三个独立地选自(C₁-C₃)烷基的取代基取代。或被一个选自下列基团的取代基取代：氨、氟、苯并噁唑基、2-氨基苯并唑基、苯并噁唑酮基、2-氨基苯并唑啉基、苯并噻唑酮基、苯并咪唑啉酮基、苯并三唑基、以及任选被一个氯或氟取代的苯基；

此方法包括：在含有用以中和氢卤酸的试剂的水中，使式II的哌嗪与式III的含烷基卤化合物反应：其中Z为氟、氯、溴、碘、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或三氟乙酸酯；n′是0或1；Ar的定义如上所述

其中n、X和Y的定义如上所述，而Hal为氟、氯、溴或碘，在适于进行所述哌嗪和所述含烷基卤化合物的偶联反应的条件下，加热此反应混合物，如果需要的话，制备相应的可药用酸加成盐。优选使用过量的试剂中和氢卤酸，并将混合物加热到回流温度左右。特别优选的是，使式I化合物与盐酸水溶液反应，形成盐酸盐-水合物。

在萘基和羟吲哚基上的任选取代，可以分别发生在萘基和羟吲哚基的任何一个环上。这种取代的例子有6-氟萘基、4-甲氧基萘基、1-乙基羟吲哚基和6-氟羟吲哚基。在2，3-二氟化茚基上任选的取代发生在2，3-二氢化茚基的饱和环上。羟吲哚基被(C₁-C₃)烷基的优选取代是被1-3个亚甲基或一个乙基的取代。

在本发明方法中使用的优选化合物是n等于1的化合物、X和Y与它们连接的苯基一起形成羟吲哚基的化合物、Ar为萘基或苯并异噻唑基的化合物、以及n′为1的化合物。

可以根据本发明制备的具体优选化合物是(5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的盐酸盐-水合物。

一般来讲，本发明的方法在中和试剂的存在下进行，中和试剂的例子有：碱类，包括但不限于象碳酸钠或碳酸钾这样的碱金属或碱土金属碳酸盐；象碳酸氢钠这样的碳酸氢盐；氢化物以及象三乙基胺或二异丙基乙基胺这样的三级胺。

不论哌嗪还是含有烷基卤的化合物，在这里均称作作用物。为达到本发明的目的，这些作用物可以以等摩尔量存在，或者其中一种作用物过量。

在一优选具体方案中，本发明的方法包括使用约1-5摩尔当量的中和试剂(按未过量的作用物计)和约3-10倍体积的水(按未过量作用物的重量例如克计)。