[发明专利]新的四氢呋喃酮衍生物

说明书

本发明涉及某些新的化合物、用于其制备的方法和中间体、含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途。

现在，人们普遍认为，平缓地减轻高胆固醇血（Ⅱ型）的治疗过程能够降低由于冠状心脏疾病（CHD）而引起的死亡率和发病率。增加的血浆低密度脂蛋白（LDL）的浓度，即高胆固醇血（Ⅱ型）的标志，是由于各种遗传和环境因素导致增加LDL合成、降低LDL分解代谢或两者的结合而引起的。治疗高胆固醇血的常用方法是直接刺激LDL分解代谢（胆汁酸螯合剂和HMGCoA还原酶抑制剂）以及抑制LDL合成（烟酸和maxepa鱼油）。

本发明涉及新的一类化合物，其被预期用于治疗高血脂和避免随后并发的疾病，如动脉粥样硬化和胰腺炎，以及治疗代谢疾病，如肥胖症。本发明的化合物通过抑制酶ATP柠檬酸盐裂解酶起作用，从而抑制胆固醇合成和脂肪酸合成，导致降低的血浆胆固醇和甘油三酯水平。尤其是，化合物被预期尤其适用于治疗混合型高血化症（Ⅱb型）。

因此，一方面本发明提供了结构式（Ⅰ）的化合物及其盐：

其中每个基团R¹是独立的亲脂和/或吸电子基团;

n是5至8，和

或者R²和R³均是H，R⁴是H或羟基和R⁵是CH（R⁶）R⁷，其中R⁶是H或羟基，R⁷是羧基或可水解成羧基的羧酸酯基;或者R⁴是H，R⁵是H或羟基，R²是羟基和R³是羧基或可水解成羧基的羧酸酯基;或R²和R³是H，R⁴和R⁵一起形成基团＝C（R⁶）R⁷，其中R⁶和R⁷如上文所定义。

术语“亲脂和/或吸电子基团”指的是基团，如卤素，尤其是氯、硝基、氰基、C_1-4烷酰基、任意取代的苯基C_1-4烷酰基和氟化C_1-4烷基，如三氟甲基。这类基团的其他实例对于本领域熟练技术人员是显而易见的。合适的C_1-4烷酰基包括CH₃CO-和C₃H₇CO-。合适的苯基C_1-4烷酰基包括，例如，苯基CO-（苯甲酰基）。

用于R³和R⁷定义的“可水解成羧基的羧酸酯基”包括，例如，分子式为CO₂R⁸的基团，其中R⁸是C_1-6烷基、苄基、乙酰氧甲基和新戊酰氧甲基;优选为C_1-6烷基，如甲基。这类基团的其他例子对于本领域熟练技术人员来说是显而易见的。

合适的是，每个基团R¹是独立的亲脂和/或吸电子基团。优选的是，每个基团R¹是相同的并位于环的2，3-或2，4-位上，尤其是在2，4-位上。更优选的是，每个基团R¹是相同的，并且是卤素，尤其是在环的2，4-位上的氯。

合适的是n是5至8，优选为6或7。

合适的是，R²和R³均为H，R⁴是H或羟基和R⁵是CH（R⁶）R⁷，其中R⁶是H或羟基和R⁷是羧基或可水解成羧基的羧酸酯基;或R⁴是H，R⁵是H或羟基，R²是羟基和R³是羧基或可水解成羧基的羧酸酯基;或R²和R³是H，R⁴和R⁵一起形成基团＝C（R⁶）R⁷，其中R⁶和R⁷如上文定义。