[发明专利]制备7β位被取代的—氮杂-5α-雄甾烷-3-酮的新方法

说明书

本发明涉及一种制备7β位被取代的-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮和有关化合物的方法，以及这类化合物作为5α-还原酶抑制剂的应用。

现有技术已经揭示，由代谢系统中睾酮或类似的雄性激素过度积聚所致的雄性激素过多性刺激作用会引起一些令人不快的生理表现，例如寻常痤疮、脂溢性皮炎、女性多毛症、男性脱发和良性前列腺增生。为提供一种对抗雄性激素过多之不良结果的化疗剂所进行的早期尝试导致发现了数种本身就具有不良的激素活性的甾族抗雄性激素。例如，雌激素不仅有抗雄性激素的作用，而且还有雌性化作用。人们还发展了非甾族抗雄性激素，例如，4′-硝基-3′-三氟甲基-异丁酰苯胺（参见Neri，et    al.，Endo，Vol.91，No.2（1972））。然而，这些非甾族抗雄性激素化合物虽然无激素作用，但它们有外周活性，能与天然雄性激素竞争受体结合位点，因此有使雄性受药者或雌性受药者的雄性胎儿雌性化的趋向。

现有技术已经了解到某些靶器官中雄性激素活性的主要介体是5α-二氢睾酮，并且它是通过睾酮-5α-还原酶的作用在靶器官局部产生的。另外已知可用睾酮-5α-还原酶抑制剂可以或减轻高雄性激素刺激作用导致的症状。

现有技术已知许多4-氮杂甾族化合物可用作5α-还原酶抑制剂。例如，下列专利和文献即描述了据说可用于治疗DHT相关之雄性激素过多病理状况的4-氮杂-17β位取代的-5α-雄甾烷-3-酮（Rasmusson，et    al.，U.S.Patent    Nos.4，377，584、4，220，775、4，859，681、4，760，071、以及J.Med.Chem.27，1690-1701（1984）和J.Med.Chem.29，2998-2315（1986）;Carlin，et，al.，U.S.Patent    4，845，104;Cainelli，et    al.，U.S.Patent    4，732，897）。

尽管现有技术提示雄性激素过多性疾病是由单一的5α-还原酶引起的，但也有在大鼠和人体中存在其他5α-还原酶同工酶的报导。例如，Bruchovsky等人（参见J.Clin.Endocrinol.Metab.67，806-816，1988）和Hudson（参见J.Steroid    Biochem    26，349-353，1987）在人前列腺的基质部和上皮部发现了不同的5α-还原酶活性。另外，Moore和Wilson描述了两种在PH5.5或PH7-9条件下有活性高峰的性质截然不同的人的还原酶（参见J.Biol.Chem.251，19，5895-5900，1976）。

近来，Andersson和Russell分离了编码大鼠肝5α-还原酶的cDNA（J.Biol.Chem    264，16249-55（1989））。他们发现了一种编码大鼠肝脏和前列腺还原酶的单链mRNA。该大鼠基因的序列后来被用于选择编码被称为“5α-还原酶1”之5α-还原酶的人前列腺cDNA（Proc.Nat′1.Acad.Sci.87，3640-3644，1990）。

最近，已从人前列腺中克隆出来更丰富的第二种还原酶（5α-还原酶2），这种还原酶与在人前列腺粗提物发现的还原酶具有同样的特性（Nature，354，159-161，1991）。

另外，Jean    O.Wilson在“雄性激素抗性综合症”一文（The    Biology    of    Reproduction，Vol.46，p.168-173（1992））中进一步地指出5α-还原酶1可能与头发毛囊有关。

因此，现有技术支持人类存在有至少两种5α-还原酶基团和两种有实质上不同的5α-还原酶之同工酶的观点。两种形式的还原酶均存在于前列腺组织中，其中5α-还原酶2含量更丰富，而另一种同工酶即5α-还原酶1则被认为在头皮组织中含量更高。

在治疗雄性激素过多性疾病例如良性前列腺增生（BPH）时，期望用一种对前列腺中还原酶1和2均有活性的药物以便在很大程度上抑制二氢睾酮（DHT）的产生。另外，期待用一种能高选择性地抑制与头皮相关的5α-还原酶1的药物来治疗皮肤和头皮疾病，例如痤疮和脱发。后一种药物也可与高选择性作用于前列腺5α-还原酶2的PROSCAR（finasteride）联合用于治疗BPH。

人们仍在继续探索更为有效、更能被环境所接受的制备对α还原酶1和2均有活性的7β取代的雄甾烷-3-酮的新方法。