[发明专利]新的7β-取代-4-氮杂-5α-胆甾烷酮作5α-还原酶抑制剂

说明书

本发明关于新的7β-取代-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮类和有关的化合物，及这些化合物用于作5α-还原酶抑制剂。

现有技术揭示了某些不希望的生理表现，比如普通粉刺、皮脂溢（性皮炎），妇女多毛症、男性型脱发和良性前列腺肥大，这些都是由于在新陈代谢系统中睾酮或类似雄性激素过量而导致的雄激素过多刺激作用的结果。早期试图提供化学治疗试剂对抗这种不希望的雄激素过多的结果，而导致了几种甾族化合物抗雄激素的发现，这些抗雄激素具有它们自己的不希望的激素活性。例如，雌激素不但对抗雄激素的效果，而且也有雌性化的效果。非甾族化合物抗雄激素也已开发了，如4′-硝基-3′-三氟甲基-异丁酰苯胺。参见Neri等Endo.Vol，91，No.2（1972）。然而，这些产品，虽然缺乏激素的效果，是外围的活动，与天然雄激素争夺受体位置，因而有一种趋势使一个雄性宿主雌性化或使一个雌性宿主的雄性胎儿雌性化。

在现有技术中现在知道：在一些目的器官中，雄激素活性的主要介质是5α-二氢睾酮并且通过睾酮-5α-还原酶作用在目的器官中就地形成。同时也知道睾（酮）-5α-还原酶的抑制剂将用来预防或减少雄激素过多的刺激作用的症状。

在现有技术中已经知道许多4-氮杂甾族化合物作为5α-还原酶抑制剂。如参见美国专利2227876，3239417，3264301和3285918;法国专利1465544;Doorenbos和Solomons，J.Pham.Sci.，62，4  pp638-640（1973）;Doorenbos和Brown.J.pharm，Sci.，60，8pp.1234-1235（1971）;和Doorenbos和Kim，J.Pharm.Sci.，63，4，pp.620-622（1974）。

另外，美国专利4377584，4220775，4859681，4760071和文章J.Med.Chem.27，p.1690-1701（1984）和J.Med.Chem.29，2998-2315（1986）（Rasmusson等著），美国专利4845104（Carlin等著），美国专利4732897（Cainelli等著）描述了4-氮杂-17β-取代-5α-雄甾烷-3-酮，据说它在治疗DHT-有关雄激素过多症是有用的。

然而，尽管在先前的现有技术中认为雄激素过多疾病是起因于一个单一的5α-还原酶，还有有关5α-还原酶同功酶存在于人和鼠中的报告。例如，在人类前列腺中，Bruchovsky等（参见J.Clin.Endocrinol.Metab.67，806-816，1988）和Hudson（参见J.Steroid  Biochem.26，P349-353，1987）在基质和上皮部分发现不同的5α-还原酶活性。另外，Moore和Wilson描述了在pH5.5或在pH7-9中两类性质不同的带活性峰的人还原酶（参见J.Biol.Chem  251，19，P5895-5900，1976）。

最近，Andersson和Russell离析出编码鼠肝5α-还原酶（参见J.Biol.chem，264，pp.16249-55（1989）的CDNA.他们发现编码鼠肝和鼠前列腺还原酶的一个单一的mRNA。这个鼠基因的序列后来用于选择称为“5α-还原酶1”编码5α-还原酶人的前列腺CDNA.（参见proc.Nat  1.Acad.Sci.87.P.3640-3644，1990）。

更在最近，第二个人类前列腺还原酶（5α-还原酶2）已经在粗人类前列腺萃取物中发现的更丰富形式表示的特征克隆化（参见Nature  354，P.159-161，1991）。

而且，Jean  O.Wilson的“雄激素综合症”-生物再生Vol.46P.168-173（1992）表明5α-还原酶1酶可以与头发毛囊相联系。

因此，现有技术表明人类中至少两个基因5α-还原酶和两类不同的5α-还原酶同功酶存在。这两种形式于前列腺组织中，此组织中，5α-还原酶2较丰富，和其它同功酶，5α-还原酶1深信在头皮组织中较丰富。