[发明专利]硫取代环状膦酸盐化合物及其药物组合物和用途

说明书

本发明涉及新的硫取代环状膦酸盐化合物，包括二膦酸盐，膦酰烷基次膦酸盐，膦酰基羧酸盐和膦酸基磺酸盐；尤其是二膦酸盐和膦酰烷基次膦酸盐。本发明还涉及含有这些新化合物的药物组合物。本发明也涉及采用本发明化合物或药物组合物对以异常的钙和磷酸盐代谢为特征的代谢骨失调进行处置和预防的方法。本发明尤其涉及采用本发明化合物或药物组合物对骨质疏松症和关节炎，特别是类风湿关节炎和骨关节炎进行处置和预防的方法。

可以折磨人体和低等动物的大量病理学疾病包括异常的钙和磷酸盐代谢。这种疾病可区分为两大类：

(1)一种疾病以钙和磷酸盐的异常活动为特征，可导至一般或专门的骨损坏，诸如骨质疏松症和佩吉特(Paget)病；或者导至体内流体中超高含量的钙和磷酸盐，诸如肿瘤源的高钙血。这种疾病有时在这里叫作病理学硬组织失矿质。

(2)另种疾病可造成或归因于体内钙和磷酸盐的异常沉着，诸如关节炎。这种疾病有时在这里叫作病理学钙化。

第一类包括最普通的骨代谢失调，骨质疏松症；骨质疏松症的状况是骨硬组织不成比例地损耗使得新的硬组织发育。骨质疏松症一般可定义为骨定量的减少，或骨骼组织的萎缩。骨髓和骨腔变大，纤维质的联结降低和坚实的骨变脆。骨质疏松症可细分类作更年期的，年老期的，药物引发的(例如，用类固醇治疗产生的肾上腺皮质激素类)，疾病引发的(关节炎和肿瘤引发)，等等；然而，表现是相同的。一般而言，有两类的骨质疏松症：原发的和病发的。“病发的骨质疏松症”是单独可视为相同的疾病过程或药剂的结果。然而，差不多90％的骨质疏松症情况是“原发的骨质疏松症”。这种原发骨质疏松症包括更年期后的骨质疏松症，废弃型骨质疏松症，年龄伴生的骨质疏松症(对大多数超过70-80年龄的个体起作用)以及对中青年男女起作用的特发的骨质疏松症。

对某些骨质疏松症的个体而言，骨组织的损坏特别严重，以至于造成骨结构的机构衰竭。例如，骨折常常发生在患更年期后骨质疏松症妇女的髋骨和脊柱。还可能造成驼背(异常增大的胸脊弯曲)。

骨质疏松症中的骨损坏机理被认为是包括“骨改型”过程中的不平衡。骨政型发生在整个生命期间，更新骨骼并保持骨的强度。这种改型包括在骨表面上不同部位细胞组织团的侵蚀和填充，这种细胞叫作“基础的多细胞单元”或“BMUs”。BMUs主要包括“破骨细胞”，“成骨细胞”及其细胞前体。在改型循环周期中，骨在“活化的”BMU部位被破骨细胞再吸入，形成一种再吸收腔。这种腔随后用成骨细胞以骨的形式填充。

成年人中，改型循环常常在骨中造成少量短缺，这是由于再吸收腔的不完全填充。因此，甚至在健康成年人中也发生与年龄相关的骨损坏。然而在骨质疏松症中，在被活化的BMUs数量上可有个增量。这种增大的活化可加速骨改型，造成异常高的骨损坏。

虽然并未完全了解它的病因学，仍可结合骨质疏松症想到许多危险因素。这些因素包括低体重，低钙纳入，身体不活动，和雌性激素缺乏等。

流行的骨质疏松症处置主要包括钙和雌性激素的给药。

第二类，包括以异常的钙和磷酸盐沉着为表现的疾病，包括进行性骨化性肌炎，普遍性钙质沉着和患关节炎病(例如包括类风湿关节炎和骨关节炎)，神经炎，粘液囊炎，腱炎和被钙质沉着组织拖累患病的其他情况。

除了骨质疏松症以外，骨损坏可由类风湿关节炎和骨关节炎引起。类风湿关节炎是种慢性的，系统的和关节的炎症失调，以削弱关节囊和韧带为特征，继之损坏软骨，韧带，腱和骨，并减弱粘滞性以及其他变更滑液流体。类风湿关节炎症状包括系统的虚弱，疲劳，局部疼痛，具体关节的僵硬和虚弱和肿胀以及形变。类风湿关节炎在40-60岁妇女中最常见。

导至关节损坏的类风湿关节炎的发病机理以两种相为特征；1)一种是渗出相，包括微循环和允许血浆蛋白和细胞成分流入关节的滑液细胞，2)发生在亚滑膜和亚软骨中的一种慢性炎症相，以血管翳肉芽组织为特征，它在关节间隙、骨侵蚀和软骨毁坏中生成。该血管翳可生成粘连和瘢痕组织，造成类风湿关节炎的关节变形特征。

类风湿关节炎的病因学仍然模糊不明。诸如细菌和病毒传染因素已被认为有关系。当今的假说是Epstein-Barr(EBV)病毒为类风湿关节的病原体。

当前类风湿关节炎的处置主要包括以非甾族的消炎药物给药方式来减轻症状。非甾族消炎药的处置主要在早期类风湿关节炎阶段有作用；如果患病超过一年它将产生对关节炎症的抑制，这是不受欢迎的。金，甲氨蝶呤，免疫抑制药和皮质类甾醇经尝试都是有限的成就。