[发明专利]含视黄酸和生育酚的组合物

说明书

人们知道，视黄酸例如13-顺式-视黄酸和全反式-视黄酸具有益的皮肤学方面的作用，即对人的皮肤有益，而且可用于阻止光致老化对皮肤的作用，或用于消除痤疮，或一般用于改善皮肤的质量，然而，为这些皮肤学目的而将视黄酸反复局部用于人的皮肤开始可能会产生暂时的皮肤刺激作用(皮炎)。可以表现为红斑、脱落、瘙痒以及类似于晒伤的感觉。这样的结果也可以在用视黄酸反复局部给药后的动物身上观察到。

对动物皮肤产生刺激作用的视黄酸的炎性成分可以通过将炎性细胞注入皮肤而在组织学方面给予证实。例如在小鼠中，导致皮肤刺激作用的局部的视黄酸反复局部使用后会表现出炎性反应和表皮过度增生的特征。该作用可以从测定在皮肤的钻取活组织检查物中增强的髓过氧物酶(MPO)活性而在生物化学方面进行定量(Bradley等人，J.Invest.Dermatol.1982；78：206-209页)。

按照本发明，已经发现，为皮肤学作用而局部使用视黄酸会产生视黄酸诱发皮炎的问题可以通过将生育酚如α-生育酚加到该局部用组合物中而得以克服。

因此本发明的目的在于提供适于局部使用的液体组合物，它包括对于治疗皮肤疾病有效量的视黄酸或其药学上可接受的酯和足以减轻由所述视黄酸产生的皮肤刺激作用的一定量的α-生育酚。

在本发明组合物中，视黄酸的含量为治疗皮肤疾病的有效量；生育酚的含量为足以减轻视黄酸所致皮肤刺激作用的用量。视黄酸一词包括全反式-视黄酸、几何异构体如13-顺式-视黄酸和药学上可接受的酯；也包括如上述对皮肤具有益的治疗作用的天然或合成的视黄酸的类似物。

按照本发明，该液体组合物可以按常规局部用组合物用于人的皮肤。视黄酸的皮肤学作用已众所周知。这些作用使视黄酸可以在一定的范围内使用。例如视黄酸可以用来治疗皮肤疾病如痤疮、光损伤(photodamage)(即起皱)和可以通过治疗而减小的上皮癌。

这些局部用组合物为适于局部使用的液体组合物的形式(包括如乳膏剂、凝胶、油膏剂、微乳剂、洗发剂和溶液)。

视黄酸、具体讲是13-顺式-视黄酸的浓度可以在每体积液体组合物约0.05-0.2重量％的范围内，以及生育酚、具体讲是α-生育酚的浓度可以在每体积液体组合物约0.005-5.0重量％的范围内。具体来讲，α-生育酚的含量可以在每体积液体组合物约0.01-5.0重量％的范围内。

本发明也提供通过局部使用含视黄酸和α-生育酚的液体组合物而给皮肤局部使用视黄酸来治疗皮肤疾病而不产生所述的视黄酸诱发的皮肤刺激作用的方法，所述组合物按足以产生所述的视黄酸的皮肤学作用的量来使用，以及所述的α-生育酚的含量为足以减轻视黄酸所致皮肤刺激作用的用量。在这些方法中优选α-生育酚和13-顺式-视黄酸。具体使用的视黄酸的有效量已在本领域中众所周知(美国专利第5075333；4888342；4487782；4603146；和4877805)，或可以通过如实施例1和实施例2中所述的分析或试验以实验为根据来定。可以用相似的方法来确定足以减轻皮肤刺激作用的α-生育酚的用量。用于上述液体组合物中的上述成分的用量具体为约0.01-5.0重量％生育酚和约0.05-0.2重量％视黄酸。

这些液体组合物可以用于身体的皮肤，具体讲是脸、腿、臂和手。它们可以按任何常规局部用制剂来使用，即与可用于局部给药的任何适宜的常规载体结合来使用。这样的局部用组合物包括乳膏剂、油膏剂、肥皂、溶液、洗剂、乳剂、洗发剂以及任何其它常规局部用制剂。在配制这些制剂时，任何常规无毒及皮肤学上可接受且在这些组合物中是稳定的基质或载体均可以接受。

优选的组合物可以含常规美容活性成分，常规美容活性物质的例子有：遮光剂、渗透增强剂、增湿剂(moisturizers)、表面活性剂、润滑药、着色剂、调节剂、杀菌剂、收敛剂、去污剂以及其它这样的物质。任何常规遮光剂均可以包括在所述的组合物中。

这些局部用组合物可以含有任何通常用在制备皮肤用组合物中的常规赋形剂和添加剂。常规添加剂或赋形剂包括防腐剂，增稠剂、香料等。此外，可以将常规抗氧剂如叔丁对甲氧酚(BHA)、抗坏血酸棕榈酸酯、没食子酸丙酯、柠檬酸、二叔丁对甲酚(BHT)、乙氧喹等掺入到这些组合物中。这些组合物可以含任何本领域熟知的增稠剂、助溶剂、润湿剂、乳化剂和粘度稳定剂。此外，这些组合物可以含常规用矫味剂，加香剂或着色剂。