[发明专利]16节环抗菌的大环内酯的衍生物

说明书

本发明涉及新的抗菌素。更具体地说，本发明涉及一些作为大环内酯抗菌素蔷薇霉素、里泼罗霉素、5-碳霉糖泰乐菌素（5-mycaminosyltylonolide）、脱碳霉糖泰乐菌素、拉克泰诺星（lactenocin）、O-脱甲基拉克泰诺星、卷须霉素A₁和23-脱氧碳霉糖泰乐菌的衍生物的化合物;这些衍生物可药用的酸加成盐;使用这些衍生物治疗由于细菌和类菌质体的病原体而引起的动物疾病的方法;以及对治疗上述疾病有用的药物组合物。这里所说的“动物”包括哺乳动物、鱼和禽类。

现在已知的用于治疗动物的细菌感染疾病的药剂有很多种，但是，对于许多特定的疾病来说，目前可选的药剂还有待于改进。在某些情况下，这些药剂不能在宿主中持续足够长的时间，因此需要频繁地用药以保持对于治疗来说有效的血液和/或组织水平。对于肉用动物（牛、家禽、羊和猪），这将需要大量的劳动力对动物进行管理，因而增加了生产成本。在另外一些情况下，这些药剂以治疗有效的剂量使用是很难耐受的，或甚至于对宿主是有毒害的。具有增强的效力、较长的半寿期、提高的治疗指数和较宽抗菌活性谱的药剂以及具有较高口服吸收作用的药剂将会扩大可以更加有效地治疗的动物疾病的范围。因此，对于具有改进性能的新的抗菌剂和抗类菌质体药剂的需求始终没有间断过。

与本发明特别相关的疾病是：牛的呼吸疾病，引起这种病的主要细菌病原体有溶血巴斯德氏菌，多杀巴斯德氏菌和Haemophilus    somnus;猪、山羊、绵羊和家禽的巴斯德氏菌病（多杀巴斯德氏菌）;猪的胸膜肺炎（Actinobacillus  pleuropneumoniae）;猪的链球菌感染（猪流感链球菌）;以及所有上面提到的宿主动物由于枝原体属而引起的感染。

业已证实，泰乐菌素及其相关的大环内酯的衍生物对于治疗家禽、牛和猪由于某些革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌引起的感染是有效的，参见美国专利4，920，103（Kirst等）、美国专利4，921，947（Tao等）以及英国专利申请GB2135670A（Kirst等）。

本发明涉及新的抗菌素，它们是大环内酯里泼罗霉素、蔷薇霉素、5-碳霉糖泰乐菌素、脱碳霉糖泰乐菌素、拉克泰诺星、O-脱甲基拉克泰诺星、卷须霉素A₁和23-脱氧碳霉糖泰乐菌素的衍生物以及这些衍生物的酸加成盐。与母体化合物相比，这些新的抗菌素具有增强的抗细菌病原体的效力，并且具有抗类菌质体病原体的活性。

本发明的化合物是具有结构式Ⅰ或Ⅱ的化合物及其可药用盐

式中m是0或1;

X¹是H或CN;

Z是H或OH;

Q是选自下列的基团：H、OH、氟、氯、溴、碘、OX²、SX²、

氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、3，3-二甲基哌啶-1-基、六氢吖庚因-1-基、八氢吖辛因-1-基、八氢吲哚-1-基、1，3，3a，4，7，7a-六氢异氮杂茚-2-基、十氢喹啉-1-基、十氢异喹啉-2-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、烷基部分具有1-4个碳原子的4-烷基哌嗪-1-基、吗啉代基、2，6-二甲基吗啉-4-基、硫吗啉代基、以及，

其中R³和R⁴独立地选自下列基团：H、具有1-4个碳原子的烷基、具有2-4个碳原子的羟烷基、具有3-8个碳原子的环烷基、具有3或4个碳原子的链烯基、烷氧基部分有1-4个碳原子且烷基部分有2-4个碳原子的烷氧基烷基、以及在每一个烷氧基部分有1-4个碳原子且烷基部分有2-4个碳原子的烷氧基烷氧基烷基;

X²选自下列基团：具有1-4个碳原子的任选地被取代的烷基、具有4-8个碳原子的任选地被取代的环烷基、以及选自下列基团的任选地被取代的芳基、芳烷基或杂芳基：苯基、苄基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、嘧啶基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并噁唑基和苯并噻唑基;