[发明专利]雄甾-4-烯酮[4，5-b]吡咯衍生物及制备方法

说明书

本发明涉及新的雄甾-4-烯酮〔4，5-b〕吡咯类化合物、涉及其制备方法、涉及含这类化合物的药用组合物及它们作为治疗剂的应用、特别是在治疗哺乳动物的激素依赖性疾病中的应用。

基础和临床研究数据表明，雄性激素的芳香化代谢物是包括在与一些激素依赖的癌例如乳腺癌、子宫癌和卵巢癌的生长相关的致病细胞变化中的雌激素。

雄性激素也参与良性前列腺增生的恶性病变。

内源性雌激素最终来自于作为中间前体的雄甾烯二酮或睾丸素。最重要的反应是甾环A的芳香化，该反应是在芳香化酶催化下完成的。由于芳香化反应是雌性激素生物合成的系列步骤中的唯一反应和最终步骤，所以已经设想，来自能与芳香化步骤作用的化合物的所述芳香化酶的有效抑制作用可以有效地用于控制循环中雌性激素的量、控制再生中的雌性激素依赖过程、以及控制雌性激素依赖的肿瘤等。

已经报道的具有芳香化酶抑制作用的已知甾体化合物的例子有例如△′-去氢睾丸内酯（美国专利2，744，120）、4-羟基雄甾-4-烯-3，17-二酮及它们的酯（见美国专利4，235，893）、10-（1，2-丙二烯基）-雌-4-烯-3，17-二酮（美国专利4，289，762）、10-（2-丙炔基）-雌-4-烯-3，17-二酮（J.Am.Chem.Soc.，103，3221（1981）和美国专利4，322，416）、19-硫雄甾烯衍生物（欧洲专利申请100，566）、雄甾-4，6-二烯-3，17-二酮、雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮（英国专利申请2，100，601A）、雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮（Camcer  Res.（Suppl.）42，3327（1982））、6-链烯撑-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮（美国专利4，808，816和4，904，650）以及6-链烯撑-雄甾-1，4-二烯-17-醇-3-酮衍生物（美国专利4，873，233）。

本发明提供具有以下通式（Ⅰ）结构的新化合物：

其中X、Y和Z代表单键或双键;R为氢或含1至4个碳原子的烷基;R₁为氢或酰基;R₂为氢、未取代或被苯基取代的含1-4个碳原子的烷基、未取代苯基，或由含1-4个碳原子的烷基或烷氧基取代的苯基;A为＞C＝O、＞CHOH或＞CHOR₃，其中R₃为酰基，其条件是，Z和Y中之一为双键，一个为单键。

属于上述通式（Ⅰ）范畴的化合物有通式（Ⅰ）化合物的所有可能异构体、立体异构体及其混合物、代谢物和代谢前体或生物前体。在本说明书的结构式中，粗体线（）表示取代基处于β构型中，即处于环平面上方，虚线（……）表示取代基处于α构型中，即处于环平面下方，波浪线（）表示取代基或处于α构型中，或处于β构型中，或处于两种构型的混合物之中。

特别是当通式（Ⅰ）化合物中的A为＞CHOH或＞CHOR₃时，取代基可以处于α构型，可以处于β构型，也可以是二者的混合物。类似地，当X或Y为单键时，R或R²取代基分别可以处于α或β构型，或为二者的混合物。

相应地，本发明的目标也包括通式（Ⅰ）化合物的所有可能异构体，例如单个的1α，17α;1α，17β;1β，17α和1β，17β差向异构体，以及所有可能的它们的混合物，例如1（α，β），17α;1（α，β），17β;1α，17（α，β）;1β，17（α，β）和1（α，β），17（α，β）-异构体。因此，这里专门提到的本发明的化合物，若未对其立体化学作任何说明，则意指它代表所有可能的单一异构体或异构体的混合物。

在本说明书中，烷基和烷氧基或酰基中的烷基残基可以是直链或支链的。

含1-4个碳原子的烷基以甲基或乙基为好，更好是甲基。

酰基可以是任何生理上可接受的酸的残基。所述酸的优先的例子是含1-4个碳原子的羧酸，特别是乙酸、丙酸和丁酸。

若R₂为苯基取代的含1-4个碳原子的烷基，那么最好是苄基。

若R₂为含1-4个碳原子的烷基或烷氧基取代的苯基，那么最好是对甲苯基或对甲氧苯基。

正如上面提到的，本发明还包括药理上可以接受的通式（Ⅰ）化合物的生物前体（换句话说就是前药），即具有与上面的通式（Ⅰ）不同的分子式、但人体服用后在体内可以直接或间接转化为通式（Ⅰ）化合物的那类化合物。