[发明专利]用于制备具有减少了苦味的阿扎利得组合物的方法

说明书

本发明涉及用于制备具有减少了苦味的药物组合物的方法。具体地讲，涉及用于制备具有减少了苦味的阿扎利得组合物的方法。本发明还涉及含有苦味药剂的、掩盖了味道的药物组合物，该组合物可以被咀嚼或喝下而不产生苦味或余味。

有很多种活性药剂，在口服的时候或口服之后立即产生令人不快的苦味。属于这类的有各种各样的药剂，例如醋氨酚、α-氨基苄青霉素、阿西霉素(azithromycin)、氯屈米通、西咪替丁、右甲吗南、苯海拉明、红霉素、布洛芬、青霉素、保泰松、假麻黄碱、雷尼替丁、螺内酯和茶碱。阿扎利得(azalide)和衣里丝利得(erythrolide)是两种味道特别苦的药剂，而阿扎利得阿西霉素(azalide azithromycin)则是已知的最苦的药剂之一。

带有苦味的药剂，如果是以悬浮液的形式提供的话，那么喝药的过程中或咽下去之后立即不可避免地会感觉到苦味。另外，以片剂、胶囊剂、悬浮液或其它口服剂型提供的苦味的药剂，在服用时，如果在口中停留时间过长、无意中咀嚼、或者由于其它原因使苦味的药剂释放出来与味蕾接触，也会感觉到苦味。

对于上面列举的许多种药剂来说，以口服剂型给药通常是优选的给药途径，因为它方便并且成本低。但是，有的时候，当要求病人吞服药片、胶囊或悬浮液时，病人可能会不顺从。他们提出许多理由来拒绝接受口服给药，例如讨厌的外观、过大的尺寸、不良的味道、或者只是害怕不加咀嚼的剂型会卡在嗓子里。对于口服剂型有困难的病人常常会表现出呕反射，妨碍口服给药。这种问题在儿童中是常见的，但并不限于儿童。

鉴于以上所述，有必要以能够克服上述问题的方式配制药剂。为此，有人研制出可以咀嚼的药片，采用这种片剂，儿童病人以及吞服整个药片或胶囊有困难的其它病人表现得比较顺从了。但是，经常会有一些药剂非常之苦，以至在咀嚼时让人无法忍受，而且这些苦味的药剂所产生的不良味道或余味令病人不愿自己服用这些口服的药剂。因此，必须掩盖住这些苦味药剂的味道，以便减少乃至彻底消除可能要求服用的任何口服剂型的苦味。

常规的做法是，利用甜味剂和食用香料来掩盖味道，它们通常是通过赋予组合物另一种味道以期压倒任何苦味，从而发挥其作用。这种方法有时能掩盖住轻微的苦味药物，但是传统的甜味剂在掩盖具有强烈苦味的药剂例如阿西霉素的苦味时往往没有效果。

另外一些用来掩盖某些药物苦味的方法包括，将味道令人厌恶的活性药剂用乙基纤维素涂层或乙基纤维素与羟丙基纤维素或其它纤维素衍生物的混合物涂层微囊包封起来，制成可以咀嚼并且掩盖了味道的剂型。但是，这些先有技术产品的缺点是，聚合物涂层不连续地释放出活性药剂，并且不能立即(或及时)释放。另外，对于具有强烈苦味的活性药剂例如阿西霉素，采用上述纤维素衍生物常常不足以完全掩盖住其苦味。

阿西霉素是9—去氧—9a—氮杂—9a—甲基—9a—高红霉素A的属名(美国采用的名称)，它是一种广谱抗菌素，是已知的苦味最强的药剂之一，美国专利4,517,539(kobrehel等)中公开了这种药，该文献可供参考。阿西霉素也称为N—甲基—11—氮杂—10—去氧—10-二氢红霉素。

这种阿西霉素，除非在配制成口服剂型时能掩盖或减少上述的苦味，否则会给病人顺从地服药带来严重的困难。目前，阿西霉素是以不能咀嚼的胶囊形式销售的。正如上面所说的那样，这给某些病人带来了困难。

因此，本发明的目的是提供一种减少药剂苦味的方法。

本发明的另一目的是，提供一种可以口服的液体以及各种苦味药剂的可以咀嚼并且掩盖了味道的制剂。

本发明还有一个目的是，提供可以咀嚼且掩盖了味道的阿西霉素的制剂，它没有阿西霉素原有的苦而令人不快的味道。

本发明涉及苦味被减弱了的药物组合物，它含有苦味的药剂、选自碱土金属氧化物和碱土金属氢氧化物的碱性化合物以及可以药用的载体或稀释剂。

在上面所述的本发明的组合物中，优选的是其中的碱性化合物是碱土金属氧化物而苦味的药剂是阿扎利德的组合物。

在上述优选的本发明的组合物中，更进一步优选的是其中的碱土金属氧化物是氧化镁的那些组合物。

在这些进一步优选的本发明的组合物中，特别优选的是本发明的组合物中阿扎利德是阿西霉素或其可药用的盐的那些组合物。

本发明的药物组合物最好是另外还含有醛糖酸或其可药用的盐。在本发明中使用的优选醛糖酸是葡糖酸，特别优选的实施方案是采用葡萄糖酸钙。