[发明专利]N－取代的氮杂双环庚烷衍生物及其用途

说明书

本发明涉及新的N-取代的氮杂双环庚烷衍生物，制备和其在制药中的用途。

已知具有碱性取代基的5-或6-元杂环的氮衍生物具有精神抑制活性(EP196132,EP70053,EP110435)。

显然，对5-羟色胺受体的高的亲和力，还有多巴胺亲和力，于此是特别重要的。

我们现已发现式Ⅰ所示N-取代3-氮杂双环[3.2.0]庚烷衍生物其中

R¹为氢或苯基，吡啶基，噻吩基或吡咯基，其各自为未取代的，或由卤素，C₁-C₄-烷基，三氟甲基，羟基，C₁-C₄-烷氧基，氨基，单甲氨基，双甲氨基，氰基或硝基单一或双取代，

R²为氢，或未取代的或由卤素，甲氧基，羟基，或氨基取代的苯基，

n为0、1、2、3或4，

R³为氢，羟基，C₁-C₄-烷基或C₁-C₄-烷氧基，或者与相邻的碳原子合起来成C=O或C=S，

X和Y各自为C,CH,CH₂,NH或C₁-C₄-烷基-N或N，

Z为直接键合，CO,CS或CH或CH₂，其中一个氢可被羟基，氨基，C₁-C₄-烷氧基或卤素取代，而

A为氢，羟基，氨基，巯基，C₁-C₄-烷氨基，二-C₁-C₄-烷氨基，,C₁-C₄-烷硫基或C₁-C₄-烷氧基，或与相邻的碳原子合起来成C=O，或

A为与Y连接并可含有-到二个非-累积双键的C₃-C₄-亚烷基，其中一个CH或CH₂可被N,S,NH或N-CH₃取代，该环既可被氟，氯，甲基，甲氧基，硝基或氨基单取代，如果是苯环，也可以被氟，氯，甲基，三氟甲基，硝基，羟基，甲氧基，氨基，单甲氨基或二甲氨基单-，双-或三取代，

并且式Ⅰ的右侧环上可有C₁-C₄-烷基，烯丙基或苄基连于N-1并可含有1-3个非-累积双键，

以及它与具有有价值的药理学性质的生理学上可接受的酸所成的盐。

对于R¹,R²,R³和n下列定义被特别提到：

R¹：未取代的或被氟，氯，碘，甲氧基，硝基，三氟甲基，羟基或氨基取代的苯基，

R²：氢

R³：甲基和羟基，

n： 2。

特别地，式Ⅰ右侧的环系为，

特别优选的化合物为下列：R¹为在p位被氟和氯或者在m位被氟或氯优选地取代的苯基，R²为氢而，R³为甲基和羟基，并且分子式右侧环由下列衍生：

7-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，

7-甲基-2,3-二氢-5H-噻唑并[3,2-a]-5酮，

8-甲基-2H,6H-嘧啶并[2,1-b][1,3]噻嗪-6-酮，

2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮，

2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，

6,7,8,9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或

2-甲氨基-3,6-二甲基-4-(3H)-嘧啶酮。

下列化合物为特别优选的：

6-β-[外-6-P-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]-乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，

6-β-[外-6-P-氯苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]-乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮，

6-β-[外-6-P-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]-乙基-7-甲基-2,3-二氢-5H-噻唑并[3,2-a ]嘧啶-5-酮，