[发明专利]立体有择阴离子糖基化方法

说明书

本发明有关制备2′-脱氧氟代β-核苷的立体有择阴离子糖基化方法。

对合成2′-脱氧氟代核苷和它们的同系物的方法的持续兴趣是由于它们成功地用作治疗病毒和癌症疾病的治疗剂。特别感兴趣的化合物是gemcitabine见EP211354和US4，526，988。由于这些化合物是β-核苷，有提供高产率的那些化合物的需要。

合成2′-脱氧氟代核苷的关键步骤是核苷碱和碳水化合物的缩合或糖基化以形成N-苷键。但是合成2′-脱氧核苷的方法是典型的非立体有择的形成α和β核苷的混合物。例如US4，526，988没有做到立体有择地产生2-脱氧-2，2-二氟代-β-核苷，而代之以产生了4∶1α对β端基异构体的比例的2-脱氧-2，2-二氟代核苷。甚至最佳保护基也不能增加α对β的比使其超出1∶1;见US4，965，374专利，其使用苯甲酰保护基。

按照本发明，提供了制备富β端基异构体的式（Ⅰ）所示核苷的立体有择阴离子糖基化方法，

其中T选自氟和氢及R是选自

的核苷碱基，

其中R₁选自氢、烷基、取代烷基和卤素;R₂选自羟基、卤素、氰基、叠氮基、伯氨和仲氨基;R₃选自氢、烷基、取代烷基和卤素;R₄、R₅和R₆分别选自氢、-OH、NH₂、N（烷基）、卤素、氰基、叠氮基、烷氧基和硫代烷基（thioalkyl）;R₇选自氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、烷氧羰基、硫代烷基、硫代甲酰氨基和甲酰氨基;Q选自CH、CR₈和N，其中R₈是卤素、甲酰氨基、硫代甲酰氨基、烷氧羰基和氰基;其中包括用富α端基异构体的式Ⅱ所示氟代碳水化合物

其中T如上定义;X是羟基保护基;Y选自碘和溴;与至少一摩尔当量的选自如下的核苷碱基盐（R′）

其中R₁到R₇和Q定义如前;Z是羟基保护基;W是氨基保护基;而M⁺是阳离子;在惰性溶剂中反应;并去保护形成式（Ⅰ）所示化合物。

在整个申请文件中，除非另有所指，所有的温度是摄氏度，所有的比例，百分比等以重量单位表示而及所有的混合物以体积单位表示。端基异构体混合物用重量/重量比表示或用百分比表示。术语“二甲苯”单独或其结合形式是指二甲苯的所有异构体和它们的混合物。术语“乳醇”单独或其结合形式是指2-脱氧-2，2-二氟代-D-呋喃核糖或2-脱氧-2-氟代-D-呋喃核糖。术语“碳水化合物”单独或其结合形式是指乳醇，其中在C-1位置的羟基已经被所需的离去基团替代。术语“卤素”单独或其结合形式是指氯、碘、氟和溴。术语“烷基”单独或其结合形式是指直链或环状及支链脂族烃基，其中最多含7个碳原子，优选最多含4个碳原子，例如甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、ι-丁基、n-戊基、n-己基、3-甲基戊基等等或取代的直链和支链脂族烃，例如氯乙基，1，2-二氯乙基等等。术语“烷氧基”单独或其结合形式是指通式AO的基团;其中A是烷基。术语“芳基”单独或其结合形式是指碳环或杂环芳基，例如苯基、萘基、噻吩基和它们的取代衍生物。术语“硫代烷基”单独或其结合形式的指通式BS的基团;其中B是烷基或氢。术语“酯”单独或其结合形式是指通式EOOC;其中E是烷基或芳基。术语“芳族的”单独或其结合形式是指含（4n+2）π非定域电子的类似苯的结构。术语“磺酸酯”或“磺酰氧”单独或其结合形式是指通式GSO₃的基团;其中G是烷基、取代烷基、芳基或取代芳基。术语“取代的”单独或其结合形式是指由至少一个或更多选自氰基、卤素、羰烷氧基、甲苯酰、硝基、烷氧基、羟基和二烷基氨基的取代。短语“富集的端基异构体”单独或其结合形式是指其中指定的端基异构体的比例大于1∶1的端基异构混合物并包括基本纯化的端基异构体。

按本发明的阴离子糖基化方法，富β端基异构体的式（Ⅰ）所示2′-脱氧-2′，2′-二氟代核苷和2′-脱氧-2′氟代核苷可由富α端基异构体的式（Ⅱ）所示的碳水化合物与至少一个摩尔当量的核苷碱盐在惰性溶剂中按如下反应式反应制备，

其中X、T、Y、R¹和R定义如前。