[发明专利]含取代4(5)-氨基-1,8-二氨杂萘的治疗剂

说明书

本发明涉及治疗剂，特别是取代4（5）-氨基-1，8-二氮杂萘，它们的制备方法，含有它们的药物组合物以及作为抗类风湿剂的治疗活性。

类风湿关节炎通常用抗炎剂来治疗，它能缓和病症，但对健康情形的好转不起作用，或者用缓和疾病的抗类风湿药物如含金化合物，D-青霉胺，柳氮磺胺吡啶，硫唑嘌呤和氨甲喋呤来治疗。然而，大多数情况下，缓和疾病的抗类风湿药总伴有副作用，而且通常很严重。这就意味着，这些药物仅作为最严重病症的最后治疗手段。因此，亟需一种较小毒性，但能减轻病症可以口服给药的抗类风湿药物出现。

EP-0，361，177公开了式A化合物

其中R代表烷基，环丙基，甲氨基和对氟苯基;R₁代表氢或C_1-2烷基;R₂代表卤原子以及A代表-CH-或氮原子。还公开了这些化合物通过关节内给药可用来治疗类风湿关节炎。

日本专利申请38774/69号，公开号J47-29519（1972）公开了4-苯氨基-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，其中许多化合物被制备作为制备抗菌剂的中间体。而且述及这些中间体具有抗菌和抗原生动物活性，但没给出结果。

公开于Australian  Joural  of  Chemistoy，1984，37，1065的2-二乙基氨基甲基-4-（7′-甲基-1′，8′-二氮杂萘-4′-基氨基）苯酚和2-二乙基氨基甲基-4-（1′，8′-二氮杂萘-4-基氨基）苯酚，具有很小的抗疟疾活性。

本发明涉及式Ⅰ化合物和其药学上可接受的盐：

其中

R₁代表氢，C_1-6烷基，羟基，羧基C_2-4链烯基，C_2-6烷氧羰基C_2-4链烯基，羟基C_1-6烷基，羧基C_1-4烷基，C_2-6烷氧羰基C_1-4烷基，C_1-6烷氧基，卤代C_1-6烷基，羧基，C_2-6烷氧羰基或C_1-6链烷酰氨基;

R₂代表氢，卤素，C_1-6烷氧基，羟基，C_1-6链烷酰氧基，或苯氧基（其可被C_1-4烷基，卤素或C_1-4烷氧基任意取代）;

R₃代表氢或C_1-4烷基;

R₄代表氢，卤素，C_2-7烷氧羰基，苄氧羰基（其可被C_1-4烷基，卤素或C_1-4烷氧基任意取代），C_1-6链烷酰基，苯甲酰基（其可被C_1-4烷基，卤素或C_1-4烷氧基任意取代），氨基甲酰基，C_1-6烷基，羧基，C_1-6羟烷基或C_1-6烷硫基;

R₅代表氢或C_1-4烷基;

R₆代表氢，C_1-6烷基[任意地被一个或多个下列基团取代：羟基，卤素或式-NR₁₂R₁₃氨基（其中R₁₂和R₁₃独立地代表氢或C_1-4烷基或R₁₂和R₁₃与它们能连接的氮原子共同代表吡咯烷环，吗啉环或哌啶环）]，C_3-12脂环烃基，苯基（其可被C_1-4烷基，卤素或C_1-4烷氧基任意取代），C_3-6环烷基C_1-4烷基或苄基（其可被C_1-4烷基，卤素或C_1-4烷氧基任意取代）;

R₇代表氢，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，C_1-6烷基，羧基，或C_1-6烷氧基;

R₈代表氢，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，C_1-6烷基或C_1-6烷氧基;和