[发明专利]半连续乳液聚合法制备氰基丙烯酸酯毫微囊

说明书

本发明属毫微囊制备新工艺

α-氰基丙烯酸酯具有无毒、可生物降解等特点，已用于外科临床。将它制成毫微囊材料作为药物载体具有一定的组织靶向性，可生物降解性及缓释性等特点，特别是其毫微囊可不被胃液破坏，而被肠道降解吸收的特点，可望作为口服胰岛素药物的良好载体，九十年代国外已开始临床试用，其经济前景十分可观。目前用界面聚合法所制α-氰基丙烯酸酯毫微囊对脂溶性药物包裹率较高（可超过50%），但制备工艺复杂，产率不高且需大量有机溶剂，难以大规模生产。对水溶性药物采用乳液聚合法生产毫微囊，其包裹率较低，最高不超过50%。因而其应用受到了限制。

本发明改进了传统的乳液聚合法，使得水溶性药物的α-氰基丙烯酸酯毫微囊的包裹率大大提高，尤其对胰岛素的包裹率达到89%。工艺简单易行，从而使水溶性药物α-氰基丙烯酸酯毫微囊较大规模的生产成为可能。

本毫微囊配方如下（均以重量计）

表面活性剂        0.1～1%

水溶性药物        0.02～0.1%

α-氰基丙烯酸酯        0.5～3%

其它添加剂        0.1～0.5%

去离子水        92～98%

[实例1]取去离子水40～80ml，加入0.1～0.5克非离子型表面活性剂，在0～30℃，高速搅拌下加入胰岛素针剂2～3支（每支400单位），用稀盐酸调节溶液pH值为1～5，加入0.05～0.1克α-氰基丙烯酸正丁酯，反应20～50分钟，制成种子溶液，按配方比例将剩余单体逐滴加入，反应1～2小时，过滤浓缩，透析，即可得到浓度0.5～2%的胰岛素毫微囊胶体溶液。经分光光度法及同位素标记法测定，包裹率可达89%。电镜照片测定结果其粒子大小均匀，直径为100±10nm（见图1）。SD大鼠口服24小时后，其全血血糖明显下降（从33.3mmol/L降至2～3mmol/L），120～144小时后又恢复高血糖。说明该毫微囊能使大鼠血糖大幅度下降（见图2），毫微囊未被胃液破坏，可被肠道吸收。因此可望制成胰岛素口服制剂，使广大糖尿病患者免受注射的麻烦，因而具有十分广阔的市场前景。

实例2：去离子水40～80ml加入非离子型表面活性剂0.1～0.5克，0～30℃高速搅拌下加入50mg柔红霉素，用稀盐酸调节溶液pH值为1～5，再加入0.05～0.2克α-氰基丙烯酸正辛酯，反应30分钟，制成种子溶液。按配方比例将剩余单体逐滴加入，反应30～70分钟，透析。即得到0.5～2%的柔红霉素毫微囊，经分光光度法测定，包囊率达68%，经动物实验表明，与柔红霉素相比，柔红霉素毫微囊的毒性明显降低，抑瘤效果有所提高。药物作用时间比原来提高近20%。

本发明工艺采用半连续乳液聚合法，首先制备种子溶液，由于种子微球对水溶性药物及胰岛素的吸附作用，使得药物与胰岛素富集于种子微球上，再加入剩余单体在种子微球上聚合，包裹率大大提高，另一方面其乳胶的稳定性，均匀性有所提高。应用此工艺制成了顺铂、阿霉素、柔红霉素及胰岛素等系列α-氰基丙烯酸酯毫微囊，与传统乳液聚合法相比，其包裹率均有较大提高，并成功地制得了顺铂毫微囊。显示出该工艺特有的广泛性与巨大的市场潜力。

对附图的说明：

图1        为胰岛素毫微囊电镜负染照片（放大50000倍）

图2        为口服胰岛素毫微囊对糖尿病大鼠空腹血糖的影响（n＝4），纵坐标为血糖（mmol/L），横坐标为时间（天），-o-为胰岛素毫微囊动物实验结果，-·-×-·-为游离胰岛素动物实验结果，-·-为缓冲液对照动物实验结果。