[发明专利]齐酞酸钠及其药物组合物

说明书

本发明涉及一种药物，尤其是涉及一种保肝和治疗肝炎的药物。

现有技术中，齐墩果酸是临床上常用的治疗肝炎的药品，对急慢性肝炎已经取得了一定的效果，现已收载入1989年版贵州省药品标准和1990年版卫生部药品标准。由于齐墩果酸极难溶于水(溶解度： 25℃4.61μg/ml，37℃17.59μg/ml)，给剂型设计带来了很大的困难。因为受溶解度的影响，齐墩果酸口服制剂在胃肠道的吸收较差，生物利用度低，临床应用中疗效不明显，疗程长。

本发明已经中国专利局审查部门进行了新颖性检索，现就检索报告中涉及的技术背景文献作如下说明：

1、美国专利No4530934公开了一种具有新的药物活性的乌苏酸衍生物，其结构为3β-(3-羧基-丙酰氧基)乌苏烷-9(11)、12-二烯-28-甲酸及其由此而得的无毒钠盐。其发明点在于在乌苏酸(3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-甲酸)的C₉-C₁₁位引入双键，经琥珀酰化转为钠盐。该化合物既具有治疗胃溃疡的药物活性，但又无生胃酮的类皮质激素副作用。本发明从化学结构上是齐墩果酸的邻苯二甲酸单酯的钠盐，因此本发明同美国专利No4530934公开的化合物属于不同母体的化合物，本发明的C₉-C₁₁位没有双键，C₁₉位没有甲基而C₂₀位有偕甲基，即本发明为齐墩果烷母体而美国专利No4530934公开的为乌苏烷母体。特别不同的是：本发明的取代基为邻-羧基-苯甲酰氧基而美国专利No4530934公开的化合物取代基为，3-羧基-丙酰氧基。

2、CA Vol10342468，公开了一种从植物中提取乳化剂的方法，用该方法可以获得一种乳化剂即齐墩果酸的酞酸单酯及四氯代酞酸单酯，与本发明相关的是：该方法公开了不溶于水的齐墩果酸邻苯二甲酸单酯(溶解度：25℃5.54μg/ml37℃6.47μg/ml)；本发明涉及齐墩果酸邻苯二甲酸单酯钠盐；前者只能作乳化剂，后者则为水溶性的治疗肝炎的药物。

公知的药物齐墩果酸具有确切的保肝作用，近年来，国内外对齐墩果酸降血脂、降血糖、抗炎、促免疫、升白、抗癌等方面的生理活性进行了研究，这些研究成果显示出齐墩果酸确是一个具有很大临床应用潜力的天然药物，而这些药效学研究大多采用皮下注射的给药方式。在保肝药理研究中发现口服给药需400mg/kg以上才显效。因此。要提高齐墩果酸的药效并开发多种治疗用途，必须改善溶解度，增加给药途径，合理地设计剂型，改变目前齐墩果酸只能制成片剂的状况。

本发明的目的在于提供一种在水中溶解度较大的齐墩果酸的前体药物，可经过口服、注射等多种途径给药，经体内酶或非酶分解释放出原母体药物，从而发挥药效，根据这种生物转换过程，药物吸收快而药效发挥持续。

本发明从结构上表现为齐墩果酸的前体药物，在齐墩果酸的C₃-羟基上与邻苯二甲酸酐通过酯化反应制备邻苯二甲酸单酯。这样分子中有两个可以生成盐的羧基极性基团，与氢氧化钠生成二钠盐。由于邻苯二甲酸俗称酞酸，因此，本发明的药物名称命名为齐酞酸钠。

齐酞酸钠为白色无定型粉末，无臭，有引湿性，粉末对鼻粘膜有刺激。溶解于水，可溶于甲醇、乙醇，几不溶于氯仿、丙酮，水溶液显碱性反应。熔点293-295℃(结晶状粉末)288-290℃(无定型粉末)。

本发明的结构式是这样确定的：

在公知的化合物齐墩果酸邻苯二甲酸单酯的基础上，进行了如下试验：

1、元素分析：

C、H(％)   计算值：C66.65 H7.95

           实验值：C66.13 H7.66

2、红外吸收光谱： IRV_max^kBrcm^-1

2960294029002850(c-Hv)，1465(CH₃，CH₂δ)，

720(CH₂，面内)；

16001590(苯骨架)860(苯环C-H，面外)，740(苯环邻四氢)；13901360(齐墩果烷骨架A区)，1320 1290 1260(B区)；

1680(c＝c.v)360(c＝c.δ)；

1560，1380(cooNa)；

1700，1270(Ar-cooR)；

1100，1070(c-c-o，v)；