[发明专利]粘合剂组合物及其用法

说明书

本发明一般涉及粘合剂组合物，更具体地说涉及在人或动物上进行的的医学的和外科的实践中有用的组织用粘合剂。

在现有技术中，各种类型的组织用粘合剂是公知的，它们当中有三类，即氰基丙烯酸酯类，明胶-甲醛组合物，以及血纤维蛋白基胶水，已引起人们的注意。例如，血纤维蛋白(血凝结的蛋白)和明胶-甲醛每个均已用于外科手术中，如氰基丙烯酸酯一样。这类粘合剂的作用仅有一定程度，但有如下所述的缺点。

已研制了若干类外科用氰基丙烯酸酯类。例如，某些氰基丙烯酸异丁酯配制物已被证实可用于兽医中。典型的是，单体或者齐聚物和/或单体的混合物被用于被粘接的部位，在该处，它迅速聚合，生成粘稠固体。氰基丙烯酸酯胶水的一个缺点是它需要干燥环境。其他缺点是所生成的固体是不能吸收的，这就限制了这种胶水在体内的用途。此外，聚合时是很放热的，而且已报导会产生有害的组织反应。例如见Bonutti，P等人，《Clinical Orthopedics and RelatedResearch》，第229卷，241-248页(1988)；Nelson，R.等人，《Arch.Surg.》，第100卷，第295-298页(1970年)；以及Celik，H.等人，“用2-氰基丙烯酸异丁酯作为组织用粘合剂所进行的脉管移植使动脉缺陷实现无缝合封闭”《Journal of Neurosur-gical Sciences》，第35卷，No.2(4-6月，1991)。

约从1964年开始，主要在欧洲，已开始试验应用用甲醛交联的明胶基胶水。已报导过的若干配方中，一种称作“GRF”(明胶，间苯二酚，甲醛)可能是知道得最多的。将明胶的热溶液在原地与主要含甲醛溶液的交联剂相混合。此混合物迅速固化成固体，后者粘附在组织上。对GRF胶水的主要反对意见是它必须使用甲醛这种公知的有害物质。此外，明胶必须在热，即明显高于体温时使用。而且，为了成功使用GRF，对其混合和使用的方法要求很严格。例如见Fabiani等人，《Ann Thorac.Surg.》，143-145(1990)；Fabiani等人，《Supplement I Circulation》，第80卷，No.3(1989年9月)；Bachet等人《J.Thorac Cardiovasc Surg.》第83卷(1982)；以及Braunwald等人，《Surgery》，第59卷，No.6(1966，6月)。

血纤维蛋白利用产生血凝结的天然过程以生成一种粘合组合物或密封组合物。一种商品是“Tussicol^”，法国Rugis生产。另一种是“Fibrin Sealant Kit 1.0”，由Osterreichisches InstitutforHaemoderivate，GMBH(奥地利，维也纳，A-1220，Immuno GA的分公司)供应。在血纤维蛋白胶水的使用过程中，两种组份被混合，生成一种人造的血凝块。组分之一是血纤维蛋白原与血凝结因子例如因子XIII的混合物，而另一组分主要是凝血酶与钙离子的溶液。血纤维蛋白胶水的缺点包括它们的强度很低(一般低于50g/cm²)，以及粘好的时间较慢。此外，使用由众多人员得来的血液制品(血纤维蛋白原及助-因子)存在着把某些疾病传染给病人的内在危险。已提出一些使用自体血来制取血纤维蛋白密封胶的方法例如见日本专利，No.57 149-229，1982年9月出版。

本发明提供一种粘合剂，它由包含蛋白质组份和二或多官能醛组份经固化而制得。在组织粘附性检测中，已固化的粘合剂优选生成一种其撕裂强度至少为约75g/cm²的粘合。在别的具体实施中，本发明提供一种包含蛋白质和醛组分的试剂盒，它用于制造这一种组合物，在另一具体实施中，本发明提供一种组织用粘合剂组合物，其本身包含蛋白质和醛组份。

本发明的粘合剂具有粘结强度、使用的容易程度、组织相容性以及价格这些方面的合适配合。本发明的一种优选粘合剂是高强度的，例如强于缝线。此优选组合物可在等于或少于30秒之内生成无毒粘合，而且甚至在湿的环境下也能很好地起作用。

本发明组合物的蛋白质组份优选含有得自人或动物的蛋白质类物质。在用醛将蛋白质类物质交联时，所得的粘合剂对众多得自天然的和合成的基材，产生强的和快的粘合，这就提供了可应用的宽广范围。因此，本发明组合物可以被固化，生成一种粘合剂，后者可粘合到已消毒或已进行化学处理的活组织包括肌肉，皮肤，连接组织，神经组织，血管或心脏组织，脂肪组织，软骨，骨头等等，以及相应的尸体中的组织上去。