[发明专利]可用作带有雌激素结构的骨靶向药物的化合物

说明书

本发明涉及的是一种含有雌激素结构的化合物，具体讲是一种可以成为带有雌激素结构且具有骨靶向功能的药物的化合物。

骨质疏松症是危及老年人健康的一种最常见疾病，特别是绝经期或绝经期后的妇女，由于机体的性激素水平变化，波及甲状旁腺激素分泌的改变，导致体内骨钙代谢调节受到影响，骨钙丢失增多。有文献报道，用雌激素替补治疗可有很好的效果。研究发现，雌激素在体内除影响和调节机体的内分泌和激素水平外，其在骨组织中也有可能起作用，表明骨组织中有可与雌激素相结合的受体存在。这就为雌激素对骨质疏松治疗机理的研究及治疗药物的研制提出了新的课题。但同时，人们也担心长期使用雌激素除影响机体内分泌外，还有使乳腺癌、子宫癌发病率增加的可能性。因此，寻找定向性强，对机体整体影响小的预防和治疗骨质疏松症的药物是必需的。

四环素类药物，包括如四环素、土霉素、金霉素及其它衍生物，除个别取代基团上的局部差别外，具有基本相同的骨架结构，是一类常用的抗生素药物。其进入体内后，在骨、牙等组织中的沉积是这类药物的一个公认和常见的副作用，尤其对儿童或幼儿还被限制或禁止使用。有研究报道，口服或注射了四环素类药物，48小时后就可以到达机体中骨骼的新生部位，70多天尚不会排出体外。根据这类药物与骨组织中的四环素类受体结合上的这一特点，有将其应用在组织化学中称为骨双标记法的研究工作。在对四环素进入骨之后的治疗作用的研究中发现，四环素类药物能促进骨胶蛋白的合成和对破骨细胞的抑制作用。这都表明四环素类药物的趋骨特性已被人们重视并加以利用。能否利用四环素类药物的趋骨特性而设计一种可望成为供研究骨质疏松症治疗机理和/或治疗骨质疏松症的药物的化合物是本发明所希望给予解决的。

本发明的目的是提供一种可用作带有雌激素结构并具有趋骨特性的骨靶向药物的化合物，供骨质疏松症治疗机理的研究和/或研制骨质疏松症治疗药物使用。

本发明的化合物从结构上可划分为三部分，其间以化学键联接：雌激素结构、四环素类结构及使其相互联接的链桥结构。其结构为四环素类结构中的2-位酰胺N经至少含有5个原子组成的链桥结构与雌激素甾环结构中的3-、6-或17-位中的至少一个位置以醚键联接。此化合物的结构通式为

通式中的X可以为

R₁可以为H或OH，R₂可以为H或OH，

R₃可以为H或CH₃，R₄可以为H、Cl或N（CH₃）₂，

R₅可以为OH或酮基 R₆可以为H或-C≡CH，

R₇可以为H或OH，R₈可以为OH或无取代基团，

R₉可以为CH₃或（CH₂CH₂O）n-，式中的n均为1～5。

在上述化合物（Ⅰ）的结构中，经酰按N与链桥联接的是常用四环素类药物的通式，例如，当式中R＝R₄＝H，R₂＝OH，R₃＝CH₃时，即为四环素;R₁＝R₂＝OH，R₃＝CH₃，R₄＝H时为土霉素;R₁＝H，R₂＝OH，R₃＝CH₃，R₄-Cl时为金霉素;R₁＝R₂＝R₃＝H，R₄＝NC（CH₃）₂时为二甲按四环素;R₁＝OH，R₂＝R₄＝H，R₃＝CH₃时为强力霉素等。本发明并不在于改变这些四环素类药物的结构，而是要利用这类药物可与骨组织结合的强烈趋骨倾向和作用。因此通式所示的各类四环素衍生物结构在本发明化合物中均可被使用，即，利用其结构中酰胺N原子的化学活性经链桥与雌激素相联接。