[发明专利]2－[N－取代胺烷基]－5－(E)－亚烷基或芳亚烷基环戊酮衍生物及其应用

说明书

本发明专利包括2-(N-取代氨烷基)-5-(E)-亚烷基环戊酮类，2-(N-取代氨烷基)-5-(E)-芳亚烷基环戊酮类及其衍生物，以及作为抗炎、镇痛、抗癌药物的应用。

目前已知倍半萜内酯类，如堆心菊内酯(Helenalin)，薄菊灵(Tenulin)和Aromafin，有很强的抗炎(T.G.Waddell et.al.J.pharm.Sci，1979，68：715；I.H.Hall.et.al.J.Pharm.Sci，1980 69：537)和抗癌活性(K.H.Lec.et.al.cancer Res，1971，31：1649，S.M.Kapchan et al.J.Med.Chem.1971，14：1147)，S.M.Kapchen等人证明在倍半萜类化合物中只要有α-亚甲基-γ-内酯结构存在，就有较明显的抗癌活性，有证据表明(G.A.Howie et al，J.Med.Chem.1976，19：309)α-亚甲基-γ-内酯中α-亚甲基碳上被烷基取化后，化合物具有低毒性，高选择性，而且，I.H.Hall等人发现倍半萜内酯尤其是伪愈创木内酯(Pseudoguaianolide)及吉马内酯类(Germacrenolide)衍生物中α-亚甲基-γ-内酯部分对角叉菜胶诱发的水肿炎症有抑制活性。

这些天然化合物有很强的活性，同时发现很多含有α-亚甲基-γ-内酯部分的非倍半萜内酯类也被证实有活性。但因为这些化合物天然产量很低、化学合成很困难、没有医疗价值。简化其结构并保留抗癌活性，这项工作已尝试多次，但没有成功(J.M.Cas-sady et al.，J.Med Chem.1978，21：819)

前人工作还发现一些亚烷基和(或)烷氨基取代的环戊酮类和环戊烯酮类化合物。

美国专利NO.3,269,942(Wilkes)发明一种方法，保护液体溶媒不受粘液制造微生物的感染，包括向该媒介中加入一种2，5-双(N，N-二烷基氨基-甲基)环戊酮化合物。不同于本专利，Wilkes没有指明他的化合物的药物用途而用于粘液制造微生物的毒性研究。

美国专利No.3,852,296(Viterbo等)发现有选择性的2，3-双取代的环戊酮和2-环戊烯酮Mannich碱化合物，这些化合物具有利胆、利尿、抗炎、镇痛活性。与本发明专利不同的是，Viterbo等人的化合物也没有5-(E)-亚烷基团，而在环的3位上有一个取代基。

美国专利No.4,766,147(Noyori等)发现了以PGA和PGE为模体的用于抗癌制剂的化合物，包括5-亚烷基-4-取代-2-环戊烯酮类，5-(1-羟基-脂肪族碳氢化合物)-4-取代-2-环戊烯酮类及5-亚烷基-3-羟基-4-取代环戊酮类化合物。不同于本发明专利，Noyori等人发现的化合物没有Mannich碱基团。

美国专利No.4,904,640，(Markert等)发明2-亚烷基-3，3，5和3，5，5-三甲基环戊酮，并用作香料。不同于本专利，Markert等人的化合物不合Mannich碱基团，取代发生在环的3位上，而且这些化合物均无药理活性。

基于前人的所有发现，很有必要寻找一个结构简单，易于合成，并且有极强抗炎、抗癌活性的倍半萜内酯类化合物。

本发明专利为适合上述要求，提供一类5-亚烷基或5-芳亚烷基环戊酮类化合物，在2位碳原子上引入N-取代氨烷基及其衍生基团取代物。本发明专利的化合物保留了倍半萜内酯的很强的抗炎及抗癌活性并且还显示出镇痛活性，后面将叙及便于医疗与应用的该类化合物的盐类。

本发明专利提供了治疗哺乳动物的炎症、疼痛及癌症的方法，并且本发明专利中的每一个化合物至少提供了一个有疗效的剂量。

本发明还提供了预防(防治)哺乳动物的炎症及疼痛的方法，并且每一个化合物至少提供了一个有疗效的剂量。

本发明专利的目的是提供制备新的2-(N-取代氨烷基)-5-(E)-芳亚烷基环戊酮类化合物及其衍生物的方法。

本发明的目的是提供2-(N-取代氨烷基)-5-(E)-亚烷基环戊酮类化合物，2-(N-取代氧烷基)-5-(E)芳亚烷基环戊酮类化合物以及二者衍生物，至少有一个或多个有疗效的剂量用于治疗或防治哺乳动物的炎症。

本发明的目的是提供2-(N-取代氨烷基)-5-(E)-亚烷基环戊酮类化合物，2-(N-取代氨烷基)-5-(E)-芳亚烷基环戊酮类化合物以及二者衍生物，至少有一个或多个有疗效的剂量用于治疗或预防哺乳动物的疼痛。